腦小血管病與吞咽障礙的研究進展

徐俊，劉麗娜，尹欣欣，齊冬園，劉路然

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院神經內科，哈爾濱 150001)

腦小血管病(CSVD)是指腦的小動脈，小靜脈，毛細血管、微動脈及微靜脈病變所致的一系列病理、影像、臨床的綜合征。隨著世界人口老齡化的加劇和腦血管危險因素的高發，CSVD的發病日益增加。研究[1-2]表明，CSVD占缺血性腦卒中的25%，在我國，這一比例更高，達20%～42%。CSDV起病隱匿，隨著神經影像學的發展，使得CSVD被越來越多的人認識。CSVD引起的假性球麻痹可造成吞咽障礙。而吞咽障礙可導致吸入性肺炎、脫水、低蛋白等多種臨床并發癥。廣義的吞咽障礙還包括認知和精神心理問題所致的攝食-吞咽困難[3]。正常的吞咽過程可分為四個階段：口腔準備階段、口腔推進階段，咽期，食管期。與卒中有關的吞咽障礙主要涉及前三個階段，即口咽吞咽過程，稱為口咽部吞咽障礙(OD)。

1 CSVD之概述

CSVD按照病因[4]可分為：動脈硬化型、散發遺傳性腦淀粉樣血管病、其他遺傳性腦小血管病、靜脈膠原化疾病、炎癥或免疫介導性小血管病和其他小血管病。其中動脈硬化型與卒中、年齡和高血壓等血管危險因素密切相關，是CSVD最常見類型，因此主要討論此種類型的CSVD。CSVD目前的發病機制并不十分明確，可能與慢性缺血/低灌注，氧化應激，炎性反應，血管內皮功能障礙，血腦屏障破壞，β淀粉樣蛋白沉積，一氧化氮(NO)生成障礙等因素有關[5-6]。CSVD的病理[4,7]可見血管內皮的損傷，血管中層平滑肌細胞的丟失，血管壁增厚，管腔狹窄、閉塞，也可出現微血管的擴張，形成微動脈瘤；腦組織慢性缺血，引起神經細胞髓鞘的脫失、軸索損傷、神經元壞死；此外，內皮細胞損傷后血管通透性增加，血管內物質外滲，也可導致血管及周圍組織的損傷。CVDS的臨床表現[8]無特異性,包括無癥狀型、腔隙性腦梗死、血管性癡呆、抑郁、假性延髓麻痹、步態異常、尿便障礙；其診斷主要依靠影像學，根據頭部核磁的表現可將其分為腔隙性腦梗死(LI)、血管周圍間隙擴大(EPVS)、腦白質高信號(WMH)、腦微出血(CMB)及腦萎縮[1,9]。

2 OD之概述

3 OD的神經解剖

正常的吞咽是一個尚未完全理解的復雜的神經網絡，需要大腦皮層的運動、感覺中樞，基底節，丘腦，腦干，小腦及邊緣系統等結構的相互協調[16]。吞咽的調節中樞即吞咽中樞模式發生器(CPG)，位于延髓頭部背外側的孤束核、疑核及網狀結構區域。食物對口腔、咽、喉的機械性、化學性和溫度感受器的刺激經三叉神經、面神經、舌咽神經、迷走神經的感覺支傳入CPG，啟動吞咽過程，沖動傳至疑核的運動神經元，舌下神經、三叉神經及面神經的運動支，使這些神經所支配的吞咽肌肉群有序地收縮，完成吞咽運動。雙側的CPG之間存在著大量的神經元的連接，協調兩側的吞咽運動，使其同步化[17]。自愿開始的吞咽需要大腦皮層發出指令，大腦皮質的中央前回及運動前區控制雙側的吞咽，但并不對稱，沒有明顯的優勢側，皮層及皮層下吞咽功能的恢復取決于大腦半球的代償能力[18-19]。

4 CSVD對吞咽影響的影像學表現

4.1 腔隙性腦梗死 腔隙性腦梗死是CSVD最常見的病理及影像表現之一,可以是微梗死、微出血的共同表現。常見于基底節、內囊及丘腦等部位。CSVD造成的OD主要與其病變累計大腦半球皮質、皮質下結構和延髓的調節吞咽運動的神經通路有關。皮質下卒中造成的吞咽困難是因為損傷了皮質核束，錐體外系通路，皮質區室周連接等機構。延髓病變常累及CPG，臨床上常見于延髓背外側綜合征。Fandler等[20]對332例通過核磁證實的小的皮層下梗死(RSSI)的患者的研究發現，25%的患者存在吞咽障礙，RSSI主要位于基底節，包括內囊(108例,32.5%)，其次是橋腦(87例,26.2%)、丘腦(76例,22.9%)和半卵圓中心(61例,18.4%)；245例幕上RSSI患者中，有49例患者(20.0%)存在吞咽困難。Maeshima等[21]利用T2加權成像(T2 WI)的低密度影(含鐵血黃素)研究腦微出血與吞咽障礙的關系，結果顯示腦微出血與吞咽障礙顯著相關，尤其是雙側均有微出血時。

4.2 腦白質高信號(WMH) WNH在T2WI上表現為高信號，根據部位分為側腦室周圍WMH和皮質下WMH。WMH對吞咽功能的影響有以下幾種假設：(1)白質高信號的部位髓鞘脫失、神經元減少、局部血流減少，腦干吞咽中樞的傳入神經減少，形成假性球麻痹。(2)白質疏松有可能降低咳嗽反射。白質結構的大規模破壞使多巴胺產生減少，導致舌咽神經和頸副交感神經節P物質表達減少，抑制咽、喉、氣管上皮咳嗽反射的啟動，可能導致誤吸[22]。(3)腦小血管病患者常與認知障礙、癡呆及精神情感障礙相關，也可導致吞咽困難。一項對急性腦卒中患者白質疏松與吸入性肺炎的研究[22]中發現，白質疏松是卒中相關性肺炎的獨立預測因子。Moon等[23]對63名年齡大于65歲的輕度腦卒中患者的一項回顧性研究，探討腦室周圍白質病變對吞咽功能的影響，發現白質病變是影響各種吞咽參數的獨立因素，表現為白質的病變程度與經口時間延長有關，且咀嚼不足與左側大腦半球損傷有關。

腦萎縮對吞咽困難的影響可能是腦萎縮影響患者的認知、情感等，主要表現在攝食過程中。

5 CVSD引起吞咽障礙的機制

CSVD對口咽部吞咽功能的影響主要表現在兩個方面：(1)CSVD破壞了吞咽的神經傳導通路，阻斷了中樞神經系統中的吞咽控制以及吞咽反射弧引起的OD及肢體運動障礙引起的攝食-吞咽困難；(2)CSVD造成的癡呆、情感障礙等原因間接影響了吞咽功能。

5.1 CSVD對吞咽障礙的直接影響 CSVD破壞了吞咽的神經傳導及控制通路，傳入神經的破壞，減弱了食物對口咽部的機械、溫度覺的刺激，皮質腦干束或者傳出神經(三叉神經、面神經、舌下神經、迷走神經及其神經核)的破壞引起咀嚼肌、面肌、舌肌、咽喉肌癱瘓，均直接影響食物在口咽部的輸送過程，延長食物在口咽部的停留時間。

CSVD可引起肢體自主運動障礙，造成攝食-吞咽困難。如CSVD造成上肢癱瘓，肢體肌力差，肌張力高或將食物送入口內的姿勢不協調，均可影響患者的攝食-吞咽動作的完成。

5.2 CSVD所致認知障礙與吞咽障礙的關系 CSVD是血管性癡呆的主要原因，CSVD所致的認知障礙主要以執行能力及注意力下降為主特征，記憶功能相對保留。Jokinen等[24]對477例年齡相關性腦白質病變患者進行腦MRI及神經心理檢查，隨訪3年，發現顳葉內側及皮質下萎縮可預測整體認知能力以及心理運動速度、執行功能和記憶力。皮質萎縮獨立地預測了心理運動速度的下降，即使在控制了腦萎縮評分后，腦白質病變仍與認知能力下降顯著相關。此外，腦白質病變與腦萎縮之間存在顯著的協同作用。Winchester等[16]通過對認知及OD的關系研究顯示：認知障礙與OD的關系是雙向的，即認知能力下降會導致OD，而OD可以通過解剖學、生理學、細胞結構、基本的穩態機制、代謝和營養等方面導致認知下降。韓國學者[25]對415名老年患者的研究表明，非遺忘性認知障礙的患者吞咽困難的發生率幾乎是認知正常患者的6倍。

5.3 CSVD所致情感障礙與吞咽障礙的關系 CSVD患者普遍存在情感障礙，主要表現為抑郁。血管性抑郁癥假說認為，位于額皮質下通路的大腦變化增加了特定抑郁癥狀的易感性。van Sloten等[26]對1 949名參與者隨訪5年，發現CSVD的各種標志物(影像學)與抑郁癥狀的發生率有較高的相關性，且與其他腦區相比，位于大腦深部的CSVD與抑郁癥狀的發生率更高，這是迄今為止表明CSVD是抑郁癥危險因素的最明確的證據。Van Uden[27]也發現有抑郁癥的老年人腦白質束的完整性較低，獨立于整體的認知功能，CAVD的存在是其主要原因。

情感障礙與吞咽障礙相互影響。CSVD導致的抑郁、焦慮影響患者的攝食—吞咽過程，抗精神病藥物也可引起吞咽困難。抗精神病藥物在化學上是一組非常多樣化的藥物，具有共同的作用機制[28]：主要通過對黑質-紋狀體通路多巴胺D2受體的阻滯發揮作用，引起錐體外系癥狀和遲發性運動障礙等一系列帕金森綜合征,導致吞咽困難。抗精神病藥物誘導的帕金森綜合征可在開始使用藥物數周或幾個月內發生。有研究[29]總結前人的研究發現，服用抗精神病藥物的患者中，OD的患病率為21.9%～69.5%，最常見的與OD有關的典型抗精神病藥物是氟哌啶醇、硫代咪嗪氯水合物、氯丙嗪和舒必利，非典型的藥物有利培酮、氯氮平、奧氮平及喹硫平。

伴吞咽困難的患者因長期進食慢、嗆咳、佩戴鼻飼管等原因會有很大的心理壓力，Verdonschot等[30]對96例OD的患者行醫院焦慮抑郁量表測試，評估其情感狀態，發現37%的患者出現了臨床相關的焦慮狀態，32.6%出現了抑郁狀態，患者總人數的47%出現臨床相關的情感障礙。

6 小結

CVSD對吞咽的影響是多方面的，其發病率可能比我們目前認識到的更高，尤其當CVDS無其他明顯陽性的神經系統癥狀和體征時，或者在其他科而不是神經內科就診時，更容易被醫護人員所忽略，提高CVDS對吞咽影響的認識，及時完善吞咽功能的評估，早期給予臨床干預，可防止和延緩患者神經功能障礙的發展，改善患者的預后和生活質量。