銀離子藻酸鹽敷料聯(lián)合抗生素對糖尿病肢端感染的療效

郭春蘭，席祖洋，王 平，戴德蘭

(湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443003)

糖尿病患者由于肢端末梢神經(jīng)和缺血性病變，且在長期高血糖的作用下容易發(fā)生肢端感染。清除病原菌、防止感染擴(kuò)散是糖尿病肢端感染治療的首要環(huán)節(jié)，是保全肢體功能的基礎(chǔ)。糖尿病肢端感染以往多采用靜脈輸注抗生素治療創(chuàng)面，嚴(yán)重者則需截肢。隨著傷口感染耐藥細(xì)菌的增加和細(xì)菌生物膜的形成，全身抗生素治療的效果逐漸變?nèi)酰黾恿嘶颊呓刂娘L(fēng)險；同時，長期使用抗生素還會導(dǎo)致創(chuàng)面愈合延緩等[1-2]，使得臨床抗生素的選擇成為難題。近年來，銀離子敷料作為抗菌劑已用于傷口感染的局部治療并取得一定效果[3-4]。但有研究[5-6]提出，長期使用銀離子敷料可能增加傷口組織的細(xì)胞毒性和耐藥微生物的形成。有研究[7]報道，銀離子敷料結(jié)合抗生素治療傷口感染有協(xié)同效應(yīng)，更加安全，認(rèn)為銀離子通過破壞細(xì)菌的代謝和增加細(xì)胞膜的通透性，可增強(qiáng)抗生素的抗菌能力或恢復(fù)耐藥菌株對抗生素的敏感性。為正確引導(dǎo)和發(fā)展銀離子敷料在傷口領(lǐng)域的合理使用，提高感染難愈傷口的治療效果，我們對109例糖尿病肢端感染患者在局部使用銀抗菌敷料的基礎(chǔ)上結(jié)合全身抗生素治療，取得了一定效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2013年7月—2016年6月在我院內(nèi)分泌科住院治療的糖尿病肢端感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18歲；②依據(jù)美國感染病學(xué)會(Infectious Diseases Society of America,IDSA) 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]確診為肢端感染，且為僅存在于皮膚和軟組織的輕、中度感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)IDSA標(biāo)準(zhǔn)[8]判斷，伴有全身炎癥反應(yīng)及重度感染需使用抗生素治療者；②骨髓炎患者；③單純干性壞疽或嚴(yán)重干性壞疽感染者；④肢體踝/肱動脈血壓比值(ABI)<0.7或>1.3；⑤藻酸鹽或銀過敏及已使用銀離子敷料治療者。剔除研究期內(nèi)死亡或因其他原因退出研究者，共納入患者109例。其中，肢端神經(jīng)病變31例、單純血管病變11例、神經(jīng)血管病變67例。所有患者均知情同意、愿意配合治療。研究獲得了醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。以患者首診掛號的就診卡號尾數(shù)進(jìn)行分組，單號入A組，雙號入B組，0入C組。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療及處理方法 按照國際糖尿病足工作組(International Working Group on the Diabetic Foot,IWGDF)指南提出的多學(xué)科專業(yè)化處理糖尿病足的建議[9]，所有患者首診時由專人通過診斷性檢查對其全身和局部情況作出評估。評估內(nèi)容包括有無肢端缺血和神經(jīng)病變，血糖、血壓、血脂、營養(yǎng)、情緒、吸煙史及其他合并癥情況等，并遵照醫(yī)囑給予全身干預(yù)，包括血糖控制、改善微循環(huán)、糾正低蛋白血癥，減壓、營養(yǎng)和心理支持等。所有患者均予清創(chuàng)后按研究方案進(jìn)行不同治療。清創(chuàng)由專業(yè)的外科醫(yī)師實施，或在外科醫(yī)師指導(dǎo)下由經(jīng)驗豐富的傷口師完成，必要時行多次清創(chuàng)。清創(chuàng)時需徹底清除感染壞死組織、死骨、膿腔，并收集組織清除物進(jìn)行微生物培養(yǎng)、鑒定及藥物敏感試驗，以指導(dǎo)臨床抗生素的使用。首次清創(chuàng)時評估創(chuàng)面感染的深度和廣度等以制訂合適的治療計劃，并判斷肢端感染的預(yù)后。清創(chuàng)后按研究方案入組治療。①A組：遵醫(yī)囑局部使用銀離子藻酸鹽敷料處理并結(jié)合靜脈輸注抗生素治療。換藥前用聚維酮碘和生理鹽水清潔、消毒創(chuàng)面及周圍皮膚。對于表淺創(chuàng)面，可直接將銀離子藻酸鹽敷料緊貼傷口床覆蓋，對于較深、有潛行及竇道的創(chuàng)面，使用銀離子敷料填充條松散填于創(chuàng)口內(nèi)，便于藻酸鹽纖維形成適合腔洞大小的濕潤環(huán)境；外層根據(jù)創(chuàng)面大小選擇非密閉型敷料(如干紗布或棉墊)固定，注意不要加壓，以免影響血液循環(huán)和引流。②B組：遵醫(yī)囑全身不使用抗生素治療，僅局部創(chuàng)面使用銀離子藻酸鹽敷料處理，處理方法同A組。③C組：遵醫(yī)囑靜脈輸注抗生素，局部創(chuàng)面使用凡士林敷料換藥。3組更換敷料時間以外層敷料被滲液滲透>1/2為標(biāo)準(zhǔn)。待創(chuàng)面滲液量減少、傷口出現(xiàn)紅色組織，或病原菌培養(yǎng)陰性時，遵醫(yī)囑停止使用銀離子敷料和抗生素。試驗為單盲設(shè)計，即患者和家屬對創(chuàng)面使用的敷料類型未知，有多處創(chuàng)面者以最大創(chuàng)面為參考。4周后評估創(chuàng)面情況，并遵照患者及家屬意愿選擇后續(xù)手術(shù)治療或換藥隨訪。所有患者均隨訪6周。

1.2.2 觀察指標(biāo)及方法

1.2.2.1 肢端創(chuàng)面病原菌和耐藥菌陽性率 于患者首診和治療后7 d、14 d、21 d時，用無菌棉試子取創(chuàng)面基底部的分泌物或清創(chuàng)組織及時送檢進(jìn)行病原菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗。細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果≥1種病原菌判斷為病原菌陽性，病原菌陽性率=細(xì)菌培養(yǎng)檢出病原菌例數(shù)/患者例數(shù)×100%。藥物敏感試驗病原菌≥1，判斷為耐藥菌陽性，耐藥菌陽性率=細(xì)菌培養(yǎng)檢出耐藥菌例數(shù)/患者例數(shù)×100%。

表1 3組患者一般資料比較

1.2.2.2 創(chuàng)面愈合時間 ①感染清除時間：從創(chuàng)面治療開始至感染控制所需的時間，以病原菌培養(yǎng)結(jié)果陰性為標(biāo)準(zhǔn)。②抗生素和銀離子敷料使用時間：從首次治療至遵醫(yī)囑停止使用抗生素和銀離子敷料所需的時間，以創(chuàng)面滲液量減少、出現(xiàn)紅色組織或病原菌培養(yǎng)陰性為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2.3 創(chuàng)面愈合效果 治愈：組織修復(fù)完好，完全上皮化，結(jié)痂并脫落；好轉(zhuǎn)：創(chuàng)面縮小、竇道變淺、滲出液減少或無；無效：創(chuàng)面面積、竇道、深度無明顯變化或加深、加寬，無新鮮肉芽組織生長者。踝(腕)關(guān)節(jié)及以下水平的截肢(手指或腳趾)為小截肢，踝(腕)關(guān)節(jié)水平以上的截肢為大截肢[10]。隨訪結(jié)束時統(tǒng)計3組患者的愈合例數(shù)和住院期間截肢的例數(shù)，愈合率=隨訪期內(nèi)創(chuàng)面愈合例數(shù)/患者入選例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后不同時間病原菌和耐藥菌陽性率比較 見表2、表3。

2.2 3組患者創(chuàng)面愈合情況比較 3組患者均完成了4周的觀察期和6周的隨訪期。A組和C組抗生素使用時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.190，P<0.01)；A組和B組銀離子敷料使用時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.333，P<0.01)。隨訪結(jié)束時，A組感染全部清除，創(chuàng)面愈合32例，住院期間截肢2例，均為小截肢；B組有2例感染未控制，創(chuàng)面愈合25例，住院期間截肢5例，其中小截肢3例，大截肢2例；C組有11例感染未控制，17例創(chuàng)面愈合，住院期間截肢9例，其中小截肢6例，大截肢3例。3組患者感染清除時間、創(chuàng)面愈合時間、愈合率及截肢率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

3 討論

3.1 糖尿病肢端感染現(xiàn)狀及研究意義 肢端感染是糖尿病患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，感染常侵襲深層組織導(dǎo)致抗生素治療失敗而加重治療難度，同時增加了患者截肢甚至死亡的風(fēng)險。研究證明引起糖尿病肢端感染的銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌容易在傷口處形成細(xì)菌生物膜，進(jìn)而對多種抗生素產(chǎn)生耐藥[11-12]。尤其是被銅綠假單胞菌感染的深部創(chuàng)面和腔隙，感染清除更加困難[13-14]。研究證明，減少抗菌藥物使用是控制細(xì)菌耐藥的重要手段[15]，甚至有學(xué)者認(rèn)為沒有侵襲性感染的慢性創(chuàng)面不贊成全身抗菌藥物治療[16]。銀離子敷料作為廣譜抗菌敷料已被國際推薦用于傷口局部的抗菌處理，抗菌作用也得到現(xiàn)有研究的一致公認(rèn)[14，17]。我們前期針對糖尿病足潰瘍使用不同銀離子敷料進(jìn)行的研究也得到了相似結(jié)果[18-19]。但臨床上銀離子敷料往往需要使用較長時間才能顯效。2013年美國波士頓大學(xué)Jose Morone-Ramires等[7]提出了銀離子敷料結(jié)合抗生素治療感染有協(xié)同效應(yīng)的觀點(diǎn)，認(rèn)為銀離子可以通過增加氧自由基的生成和細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性來殺滅代謝活躍和休眠的細(xì)菌，結(jié)合抗生素使用可以有效殺滅耐藥菌株，增強(qiáng)抗生素的抗菌能力或恢復(fù)耐藥菌株對抗生素的敏感性。但檢索文獻(xiàn)尚未發(fā)現(xiàn)銀離子敷料結(jié)合抗生素治療傷口感染的臨床研究病例報告。因此，為探明銀離子敷料與抗生素配合使用是否有協(xié)同抗菌效應(yīng)，及是否可以促進(jìn)傷口的愈合，本研究選擇治療有難度的糖尿病肢端感染創(chuàng)面進(jìn)行隨機(jī)對照研究，為臨床合理使用銀離子敷料和優(yōu)化糖尿病肢端感染治療方法提供依據(jù)。

表2 3組患者治療不同時間創(chuàng)面病原菌陽性率比較 [n(%)]

注：不同治療時間組間兩兩比較，治療7 d時B組和C組比較，P>0.05；治療14 d、21 d時兩組比較，P<0.05

表3 3組患者治療不同時間創(chuàng)面耐藥菌陽性率變化比較 [n(%)]

注：不同治療時間組間兩兩比較，治療7 d時B組和C組比較，P>0.05；治療14 d、21 d時兩組比較，P<0.05

表4 3組患者感染清除時間、愈合時間、愈合率和截肢率比較

3.2 銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素治療對糖尿病肢端感染的抗菌效果分析 銀離子藻酸鹽敷料因結(jié)合了藻酸鹽和銀離子的雙重作用，在持續(xù)穩(wěn)定發(fā)揮抗菌作用的同時，能有效吸收傷口滲液提供傷口愈合的濕潤環(huán)境，可用于糖尿病肢端感染的處理。本研究通過對不同時間創(chuàng)面病原菌和耐藥菌陽性率的變化以及感染清除時間的比較，分析銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素對糖尿病肢端感染的抗菌效果。結(jié)果顯示，治療7 d后A組病原菌和耐藥菌陽性率均有下降，B組和C組下降不明顯，治療14 d和21 d后3組病原菌和耐藥菌陽性率均有下降，但C組耐藥菌陽性率下降不明顯，A組較其他兩組有大幅度下降(P<0.01)，以治療21 d時最顯著。4周觀察治療結(jié)束時，A組全部轉(zhuǎn)陰，感染清除時間明顯少于B組和C組。隨訪至6周時，B組仍有2例陽性、C組有11例陽性。可見，銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素能有效清除感染，降低耐藥菌陽性率，抗菌效果明顯優(yōu)于單用銀離子藻酸鹽敷料和常規(guī)治療方法，研究結(jié)果與Kostenko等[20]使用銀離子敷料降低氧氟沙星等抗生素的耐藥性的研究結(jié)果一致。但值得注意的是，C組治療后耐藥菌陽性率下降不明顯。分析原因可能與本研究初診評估顯示所有患者都曾經(jīng)使用過1～2種抗生素有關(guān)，說明常規(guī)使用抗生素治療糖尿病肢端感染很難奏效，也說明抗菌藥物用量與細(xì)菌耐藥密切相關(guān)[21]。

3.3 銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素治療對糖尿病肢端感染創(chuàng)面愈合的效果分析 提高愈合率和縮短愈合時間是國際上判斷傷口治療有效的指標(biāo)，是衡量傷口治療新技術(shù)、新方法的金標(biāo)準(zhǔn)。研究結(jié)果顯示，A組的創(chuàng)面愈合時間、愈合率和住院期間的截肢率均優(yōu)于B組和C組。分析原因可能與創(chuàng)面感染被及時清除后局部微酸環(huán)境得到優(yōu)化，使氧合血紅蛋白釋放更多的氧氣促進(jìn)了傷口愈合有關(guān)[22-23]。由于感染被及時清除，患肢功能得到恢復(fù)，肢體截肢率明顯下降。據(jù)此可認(rèn)為銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素對糖尿病肢端感染的治療效果明顯優(yōu)于單用銀離子敷料和常規(guī)治療方法。A組的抗生素使用時間較C組明顯縮短，銀離子敷料使用時間較B組明顯減少，說明銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素治療可以縮短抗生素和銀離子敷料的使用時間，降低長時間使用抗生素和銀離子敷料的不良反應(yīng)和耐藥發(fā)生率，進(jìn)而可減少患者的治療費(fèi)用，縮短住院時間。結(jié)果提示，銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素使用能有效促進(jìn)糖尿病肢端感染創(chuàng)面愈合，對提高糖尿病患者生活質(zhì)量和減輕個人和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有重要意義。