頸內動脈重度狹窄患者支架術后認知功能與SPECT 血流動力學檢測的相關性

時寶林 吳春麗 苗艷霞 張淑云 張躍其 宋石磊

濰坊市人民醫院1神經內科，2產一科，3急診部（山東濰坊261000）

頸內動脈（internal carotid artery，ICA）重度狹窄是缺血性腦卒中的主要危險因素之一，目前認為ICA 狹窄對認知功能有負面影響，但機制尚未不明確［1］。頸動脈支架置入術（carotid artery stenting，CAS）可顯著降低ICA 重度狹窄患者發生缺血性卒中的風險［2］。已有許多研究分析了CAS 對ICA 狹窄患者認知功能的影響，本課題組前期相關研究顯示相較于藥物治療，ICA 狹窄患者行CAS 后遠期記憶力以及注意力等有所改善［3］，但目前關于CAS 對ICA 狹窄患者的認知功能影響仍然存在爭議［4］，并且尚不清楚ICA 狹窄患者認知功能受損的機制。

腦血管反應性（cerebrovascular reactivity，CVR）可作為腦血流灌注儲備的量度，反映腦動脈在內外環境改變下自我調節的能力。GONZALEZ等［5］使用經顱多普勒檢測116 例ICA 重度狹窄患者的屏氣指數發現，有1∕3 的患者CVR 明顯降低。CHOI 等［6］采用MRI 或單光子發射計算機斷層成像（SPECT）進行腦灌注分析，發現在27 例ICA 重度狹窄患者中17 例存在腦血流量（cerebral blood flow，CBF）嚴重降低，CVR 下降。目前認為SPECT測量的CBF 和CVR 降低是缺血性卒中的危險因素［7］。SPECT 是檢測CBF 的經典方法，當ICA 狹窄致CBF 下降時，SPECT 可即刻反映出動脈供血區內血流灌注情況，臨床上常將SPECT 聯合擴張激發試驗評估CVR。ICA 重度狹窄患者CAS 術后CBF 和CVR 可明顯改善，但血運重建后腦血流動力學改善對認知功能的影響尚不明確［2］。本研究以SPECT 檢測血流動力學參數，旨在通過分析ICA 重度狹窄患者CAS 前后認知功能和血流動力學改變，闡明腦血流動力學與認知功能間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2014年10月至2017年9月于本院住院的ICA 重度狹窄并接受CAS 手術治療的79 例患者，符合以下條件：（1）CAS 術前均經全腦血管造影評估ICA 狹窄程度，存在單側ICA嚴重狹窄（依據NASCET 標準［8］，有癥狀患者狹窄率≥50%，無癥狀患者狹窄率≥70%）；（2）可保持日常生活自理（改良Rankin 量表0～2 分）；（3）入院時MRI 平掃顯示無梗死灶或梗死灶最大徑＜1 cm；（4）可完成CAS 后至少6 個月的隨訪；（5）能配合完成認知評估；（6）既往無腦卒中病史；（7）其他頭頸部主要血管無明顯狹窄或狹窄程度＜30%。排除標準：（1）既往有精神疾病病史者；（2）其他原因引起的認知功能損害（如阿爾茨海默病、額顳癡呆、路易體癡呆等）；（3）惡性腫瘤等危及生命的嚴重疾病以及其他預期生命不足6 個月的患者；（4）存在心力衰竭或睡眠呼吸暫停等影響腦灌注的患者；（5）特殊原因導致患者血管狹窄或閉塞，如動脈炎、頸動脈夾層患者。所有入選患者均知情同意，本研究經本院倫理委員會審核通過。

1.2 全腦血管造影檢查 采用西門子公司產數字減影血管造影機進行頭頸部全腦血管數字減影造影。狹窄程度計算方法參照“NASCET”標準，即狹窄程度（%）=（1-狹窄處最小血管直徑∕狹窄遠端正常血管直徑）×100%。

1.3 SPECT 檢測 在腦血管造影檢查后1 周內進行1 次靜息腦血流灌注斷層顯像和1 次CO2吸入激發腦血流灌注斷層顯像。使用SPECT 掃描儀（GE公司，Infinia Hawkeye 型）檢測，第1 次SPECT 檢查為靜息狀態，靜脈注射顯像劑為99mTc-ECD（中國原子能科學研究院提供，放射化學純度＞95%），每次注射劑量1 110 MBq，注射體積＜1 mL。第2 次SPECT 檢查為CO2吸入激發狀態，在第1 次檢查2 d 后吸入含有5%CO2和95%O2的混合氣體（流速為4 L∕min，吸入1 min），吸入結束后立即行SPECT檢查。

1.4 CBF 檢測及CVR 評估 采用相對腦血流量（rCBF）評估腦血流情況［9-10］。興趣區域（ROIs）選擇左右兩側大腦中動脈區域。重建圖像由2 名核醫學科高級職稱醫師共同閱片，2 名醫師對實驗設計不知情，所有閱片結果2 名醫師均取得一致結論。定量計算CVR公式為：CVR（%）=100×（rCBFCO2 吸入-rCBF靜息）∕rCBF靜息，其中rCBF靜息和rCBFCO2 吸入分別代表CO2吸入前后的rCBF。將rCBF 下降超過10%視為CBF 下降，CVR ＜10%定性為CVR 下降［11］，根據上述狹窄同側大腦中動脈區域的血流動力學改變，將患者分為3組：1 型組（rCBF ≥10%，CVR ≥10%），2 型組（rCBF≥10%，CVR ＜10%）和3型組（rCBF ＜10%，CVR ＜10%）。

1.5 神經心理學評估 使用可重復組套神經心理狀態評估表（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）評估認知功能。認知功能評估分別在術前及術后6 個月時進行，評估由經過統一培訓和考試合格的2 名測評員完成，取2 名測評員的平均分值。

1.6 CAS 圍手術期處理 術前常規口服阿司匹林腸溶片100 mg∕d 和氯吡格雷75 mg∕d，連服3 d。局部麻醉下采用Seldinger 股動脈插管技術穿刺，全身肝素化，先行造影確定狹窄部位、程度。將指引導管的頭端置于頸總動脈中上段，在路圖導引下將Spider 保護傘送入狹窄段遠端，送入Precise自膨式支架，完全覆蓋狹窄段，緩慢釋放PRECISE自膨式支架（Cordis 公司）。術后常規口服阿司匹林腸溶片100 mg∕d 和氯吡格雷75 mg∕d。

1.7 統計學方法 采用SPSS 19.0 統計軟件分析，正態分布的計量資料以表示。術前與術后兩兩比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，然后根據Tukey 檢驗對3組間的數據進行比較。計數資料使用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組一般資料特征 表1總結了3組的臨床數據。入組患者中男55 例，女23 例；平均年齡70.5 歲（48～81 歲）。有癥狀者24 例，包括14 例短暫性腦缺血，10 例輕度卒中，無癥狀者54 例。5 例患者在CAS 后出現高灌注綜合征（hyperperfusion syndrome，HPS），給予對癥處理后5 例患者后期完全康復。本研究中未出現死亡患者。3組間年齡、性別、教育年限及合并疾病危險因素（高血壓病、糖尿病、高脂血癥等）差異無統計學意義。3組頸 動脈狹窄率分別為（77.6±12.6）%、（80.3 ±12.9）%和（91.9±3.1）%，3 型患者中頸動脈狹窄率顯著增高（P＜0.001）。1 型、2 型和3 型患者術CAS 后HPS 發生率分別為0%、3.8%和17.4%，3型患者中顯著增高（P=0.033）。

表1 各組型患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical data among 3 groups ±s

表1 各組型患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical data among 3 groups ±s

注：與其他兩組相比較，*P＜0.05

例數年齡（歲）男性［例（%）］左側ICA 狹窄［例（%）］狹窄率（%）癥狀性患者［例（%）］受教育年限高血壓病［例（%）］糖尿病［例（%）］高脂血癥［例（%）］房顫［例（%）］HPS［例（%）］1 型組29 71.2±7.8 22（75.9）13（44.8）77.6±12.6 6（20.7）7.20±3.54 10（34.5）6（20.7）4（13.8）3（10.3）0（0）2 型組26 69.8±8.7 18（69.2）14（53.8）80.3±12.9 7（26.9）6.75±3.84 7（26.9）5（19.2）3（11.5）3（11.5）1（3.8）3 型組23 70.3±6.5 15（65.2）11（47.8）91.9±3.1*11（47.8）6.25±4.18 8（34.8）6（26.1）5（21.7）4（17.4）4（17.4）*統計值-F=0.230 χ2=0.720 χ2=0.451 F=12.125 χ2=4.645 F=0.394 χ2=0.465 χ2=0.365 χ2=1.052 χ2=0.619 χ2=6.806 P 值-0.795 0.698 0.798＜0.001 0.098 0.676 0.792 0.833 0.591 0.734 0.033

2.2 CAS 前后組間認知功能 3組患者CAS 前RBANS 的平均值分別為（82.9±13.3）分、（81.7± 12.3）分和（70.7±12.0）分，都低于90 分（正常人群平均分值范圍90～109［12］），表明ICA 嚴重狹窄患者的認知功能受損，其中3 型組低于1 型（P=0.003）和2 型患者（P=0.009），1 型和2 型組間差異無統計學意義（P=0.934）。在RBANS的子項中，3 型患者在即刻記憶（P=0.001）、延遲記憶（P=0.033）、視空間（P=0.010）和注意力（P=0.018）的分值低于1 型患者。此外3 型患者的即刻記憶（P=0.017）、視覺空間（P=0.003）受損比2 型患者明顯。CAS 術后1 型組和2 型組的RBANS 總分均值都達到了正常人群的分值范圍，但3 型組RBANS 總分仍低于正常范圍低值，但3組間總分差異無統計學意義。RBANS 子項中，術后3 型組即刻記憶低于1 型組（P=0.001），其他子項中組間差異無統計學意義（表2）。

表2 CAS 前后3組間患者RBANS 認知評分比較Tab.2 Comparison of RBANS among 3 groups before and after CAS ±s

表2 CAS 前后3組間患者RBANS 認知評分比較Tab.2 Comparison of RBANS among 3 groups before and after CAS ±s

注：與其他兩組比較，*P＜0.05；與1 型組比較，＃P＜0.05；與術前比較，△P＜0.01，○P＜0.001

CAS 術前CAS 后6 個月測評項目F 值P 值F 值P 值即刻記憶延遲記憶視覺空間語言注意力總分1 型組83.8±13.5 85.9±16.5 96.2±15.7 87.5±11.1 81.3±16.9 82.9±13.3 2 型組80.7±13.3 84.1±15.9 98.5±13.4 86.1±12.1 79.1±13.0 81.7±12.3 3 型組70.2±12.1*73.9±18.1＃83.1±17.7*79.6±12.6 69.5±15.1＃70.7±12.0*7.413 3.653 6.844 3.100 4.229 6.976 0.001 0.031 0.002 0.051 0.018 0.002 1 型組98.4±13.8 101.5±14.3 99.6±15.7 90.1±12.3 90.6±9.9 94.1±14.8△2 型組93.6±15.5 99.6±12.2 97.1±15.5 88.7±13.5 91.3±11.8 93.6±13.9△3 型組84.1±15.9＃98.6±11.6 91.1±19.6 87.2±15.4 89.2±11.4 85.9±11.1○5.910 0.346 1.675 0.289 0.228 2.830 0.004 0.709 0.194 0.750 0.796 0.065

2.3 CAS 前后組間認知功能比較 所有3組RBANS 總分在CAS 術后6 個月較術前顯著改善：1型組的值由（82.9±13.3）分增加至（94.1±14.8）分（P=0.004）；2 型組由（81.7±12.3）分增加至（93.6±13.9）分（P=0.002）；3 型組由（70.7±12.0）分提高至（85.9±11.1）分（P＜0.001），見表2。

3 討論

本研究表明ICA 嚴重狹窄患者存在明顯認知功能障礙，并且當血流動力學受損時會加重認知障礙；CAS 可以顯著改善各型血流動力學改變患者的認知水平，而CBF 及CVR 降低患者的術后認知水平仍低于正常值。另外，CBF 及CVR 降低患者的HPS 發生率明顯高于無CVR 受損者。

BALESTRINI 等［13］報道在無癥狀型ICA 重度狹窄患者中也存在認知功能損害，CVR 受損可能是導致認知能力下降的重要因素。CVR 是腦微小血管在各種因素作用影響下自身舒張或收縮以維持CBF 穩定的代償能力，這種適應性代償可逐漸造成側支血流率降低及微血管擴張能力下降，進而造成腦血管對進一步血管舒張刺激（如CO2）的反應能力受損［14-16］。研究發現CVR 降低的同側狹窄ICA 中出現高碳酸血癥，提示腦組織灌注不足［17］，進一步證實了CVR 的降低與顱內動脈血管舒張能力衰竭有關。

本研究采用SPECT 聯合CO2吸入法分析CAS前后CVR 的變化。SPECT 是測量CVR 的經典方法，廣泛應用于缺血性腦血管病的血流動力學評估［9］。最常用于SPECT 的放射性藥物為99mTc-ECD，該造影劑體外穩定性高，靜脈注射后腦攝取快，可通過被動彌散快速進入大腦，在腦中具有較高的攝取和滯留，能較真實地反映即刻CBF。CO2吸入法是擴張激發試驗的重要方法，相較其他激發試驗方法（如乙酰唑胺試驗、屏氣試驗等）具有安全可靠、方便及耐受性好等優勢。故本研究用99mTc-ECD 標記的SPECT 檢查評估rCBF，結合擴張激發試驗來評估CVR。

CBF 和CVR 的定量測量可以作為頸動脈狹窄患者發生缺血性卒中的預測因素［18］。依據CBF 和CVR 的改變，頸動脈狹窄患者可以分為3 種類型［12，19］：CBF 和CVR 均正常者（1 型）；CBF 正常、CVR 降低者（2 型）；CBF 和CVR 均降低者（3 型）。1 型患者被認為具有正常的灌注壓；2 型患者灌注壓輕度降低，通過反應性的血管舒張調節維持CBF 正常；3 型患者被認為具有極低的灌注壓，血管代償能力無法進一步維持正常的CBF，在SPECT 檢測中表現為CBF 和CVR 均降低［20］。既往有研究表明，CVR 降低的患者在頸動脈內膜剝脫術后認知功能可明顯改善，但關于頸動脈血管重建對認知功能的影響仍然存在爭議［21］。目前鮮有關于CBF 和CVR 對CAS 后認知功能影響的評估報告。動物實驗表明［22］，頸動脈狹窄模型大鼠在建模14 d 后緩解狹窄，CBF 明顯升高，事件相關P300電位以及Morris 水迷宮中的逃避潛伏期明顯改善，這一發現支持本研究結果。

OSHIDA 等［23］發現腦動脈搭橋術后發生HPS與術前CVR 及CBF 下降相關，證實術前血流動力學改變與頸動脈重建后腦高灌注等并發癥相關。本研究中3 型組HPS 發生率較其他組增高，進一步證實上述研究結論。因此，CAS 術前進行血流動力學狀態檢測，可對存在潛在并發癥風險的患者進行篩選識別，有助于早期采取預防措施以降低圍手術期并發癥發生率。

本研究尚存在一定的局限性。本研究中樣本來自單個中心，限制了對總體特征的概括性。頸動脈內膜剝脫術也可用于ICA 狹窄患者的治療，本研究未進行頸動脈內膜剝脫術及CAS 的橫向對比試驗，后期可進一步完善相關研究。另外本研究為結論性結果，后期需針對預測ICA 患者認知下降的腦血流動力學受損的閾值進一步研究。