服用托伐普坦治療引起的血漿滲透壓升高對(duì)慢性心力衰竭患者預(yù)后的影響研究

劉靜，李家富，鄒立力

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

托伐普坦對(duì)多種原因引起的非低容量性低鈉血癥有顯著療效，且不增加尿鈉和鉀的丟失，不造成腎臟損害，但在使用時(shí)需嚴(yán)格檢查血鈉水平及腎功能，及時(shí)調(diào)整用藥劑量及方案，避免相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。本研究分析了服用托伐普坦治療的慢性心力衰竭患者預(yù)后的影響因素，控制及預(yù)防上述因素對(duì)服用托伐普坦治療的慢性心力衰竭患者預(yù)后有一定改善價(jià)值。此外，本研究發(fā)現(xiàn)N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和血漿滲透壓聯(lián)合應(yīng)用能提高預(yù)測(cè)特異度，在指導(dǎo)臨床用藥以及評(píng)估患者預(yù)后方面具有重要意義。

托伐普坦作為一種血管加壓素V2受體拮抗劑，不僅利尿效果強(qiáng)，還具有解決袢利尿劑引起的“利尿劑抵抗效應(yīng)”的優(yōu)點(diǎn)，其作用機(jī)制不同于常規(guī)利尿劑，與精氨酸加壓素（arginine vasopressin ，AVP）V2受體的親和力遠(yuǎn)高于V1受體，屬于選擇性拮抗劑。通過抑制AVP與腎臟集合管V2受體結(jié)合，托伐普坦能增強(qiáng)自由水的清除以及尿液的排泄，降低尿液的滲透壓，發(fā)揮水利尿作用［1-2］。同時(shí)，托伐普坦不增加尿鈉和鉀的丟失，不造成腎臟損害，對(duì)多種原因引起的非低容量性低鈉血癥亦有顯著療效［3-4］。已有大量臨床研究證實(shí)托伐普坦可糾正低鈉血癥、增加尿量、減輕心力衰竭患者體質(zhì)量，能有效改善心力衰竭患者癥狀。但研究表明，應(yīng)用托伐普坦治療慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）會(huì)引起患者血漿滲透壓升高［5］，且有研究證明血漿滲透壓升高會(huì)引起機(jī)體一系列不良反應(yīng)［6］。由此可知，服用托伐普坦患者血漿滲透壓的變化極可能提示患者預(yù)后狀況的改變，有作為臨床監(jiān)測(cè)預(yù)后指標(biāo)的潛力，但血漿滲透壓受多方面因素影響，單獨(dú)診斷恐有不足。基于此，本研究分析CHF患者各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)預(yù)后的影響程度以及預(yù)測(cè)能力，從而探討服用托伐普坦治療的CHF患者較為有效簡(jiǎn)單的預(yù)后監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年1月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科收治的需服用托伐普坦治療的CHF患者（患者伴有非低容量性、非急性低鈉血癥，血鈉水平＜135 mmol/L）83例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［7］中慢性失代償性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)且美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；（2）超聲心動(dòng)圖顯示左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜45.0%或舒張?jiān)缙谧蠓渴野闑峰流速與A峰流速比值（E/A）＜1.2；（3）患者遵循醫(yī)囑長期服用的托伐普坦為主要用藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性腎臟病（CKD）分級(jí)2級(jí)以上，以及肝功能不全；（2）安裝有輔助循環(huán)裝置或1年內(nèi)進(jìn)行過冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）；（3）入院前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生血栓事件（下肢靜脈血栓、腦梗死、肺栓塞）。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)通過，所有患者自愿參與本研究，簽署知情同意書。

1.2 治療藥物的選擇 患者均使用《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［7］中推薦的抗心力衰竭藥物治療，包括利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑〔血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、醛固酮拮抗劑〕、β-受體阻滯劑、擴(kuò)血管藥（硝酸酯類）以及洋地黃等正性肌力藥，同時(shí)根據(jù)病情服用托伐普坦（浙江大冢有限公司，商品名蘇麥卡，規(guī)格：15 mg），給藥途徑：口服，給藥時(shí)間：早餐后半小時(shí)，給藥劑量：首次劑量15 mg/d，24 h后根據(jù)患者耐受情況可將劑量增加至30 mg/d，服藥期間若無較嚴(yán)重的口渴、乏力、大便干燥、血糖水平升高（比平時(shí)升高2.0 mmol/L）及尿頻（日間＞6次，夜間＞2次）則可繼續(xù)增加藥量，但最大劑量為60 mg/d。患者服用托伐普坦治療過程中應(yīng)注意：（1）若無特殊情況（水鈉潴留明顯，出現(xiàn)連續(xù)3 d體質(zhì)量增加，或是藥物不敏感）不應(yīng)增用其他利尿劑；（2）根據(jù)《慢性心力衰竭診斷治療指南》［8］對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)治療；（3）患者若有其他伴隨疾病應(yīng)積極治療，但藥物治療過程中，應(yīng)在保證患者安全的情況下避免選用對(duì)血漿滲透壓有影響的藥物。

1.3 臨床資料收集 歸納整理患者入院時(shí)性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、疾病類型、NYHA心功能分級(jí)（Ⅲ級(jí)：患者平日生活明顯受限，從事低于一般勞作強(qiáng)度的活動(dòng)即可出現(xiàn)心力衰竭表現(xiàn)，可有夜間陣發(fā)性呼吸困難；Ⅳ級(jí)：任何日常勞動(dòng)均不能正常進(jìn)行，休息狀態(tài)可出現(xiàn)心力衰竭癥狀）、心率、血壓、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、乳酸脫氫酶同工酶1（LDH1）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、每搏量、肺動(dòng)脈壓（PAP）、LVEF及服藥情況，記錄托伐普坦治療前及隨訪1年時(shí)血紅蛋白、肌酐、血糖、血鉀、血鈉、血氯、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平、血漿滲透壓及24 h尿量。

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)測(cè)定 患者均于晨起空腹抽取靜脈血10～12 ml，由同一位檢測(cè)人員，采用同一臺(tái)機(jī)器，相同檢測(cè)試劑及規(guī)范步驟進(jìn)行相應(yīng)生化檢驗(yàn)。采用貝克曼庫爾特LH755全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定血常規(guī)，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定肌酐、電解質(zhì)水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（型號(hào)為羅氏cobas-610）測(cè)定cTnT、NT-proBNP水平，采用酶連續(xù)法（上海超研生物科技有限公司試劑盒）測(cè)定LDH1、CK-MB水平。血漿滲透壓=2×（血鈉+血鉀）（mmol/L）+血糖（mmol/L）+尿素氮（mmol/L），結(jié)果判定：＜280 mmol/L為低滲，280～310 mmol/L為正常，＞310 mmol/L為高滲。于入院后第2天清晨8：00開始記錄尿量，到次日8：00截止，記錄24 h尿量。

檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的檢測(cè)人員在得出檢測(cè)結(jié)果過程中，對(duì)患者的預(yù)后均不知情。對(duì)于存在分歧和可能錯(cuò)誤的檢測(cè)結(jié)果，進(jìn)行重新檢測(cè)予以確定，仍舊無法明確結(jié)果則將問題提交上級(jí)醫(yī)師進(jìn)行探討。

1.3.2 超聲心動(dòng)圖檢測(cè)方法 晨起1 h后，未進(jìn)食狀態(tài)下，患者處于20 ℃環(huán)境中，采用飛利浦epiq-7超聲儀，頻率設(shè)定為2～4 MHz，測(cè)定患者心率、心臟大小、LVEF、PAP。LVEF采用simpson法測(cè)量，PAP由公式（4V2+右心房壓）計(jì)算得出，V為右房室瓣最大反流速度。以上所得的結(jié)果均由同一位超聲科醫(yī)生測(cè)量，通過這些檢查所得結(jié)果來評(píng)估心臟功能狀態(tài)。

1.4 隨訪 自規(guī)范化治療即日起進(jìn)行為期1年的門診隨訪，截至2018-03-06。隨訪周期為每4周1次，終點(diǎn)事件為：患者隨訪期間因心力衰竭再次住院、非致死性心肌梗死、心血管死亡和全因死亡等。根據(jù)患者是否發(fā)生上述情況，或出現(xiàn)其他病情加重情況，將患者分為預(yù)后不良及預(yù)后良好。刪失值定義為：隨訪過程中退出或失訪，因與心力衰竭無關(guān)而死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，治療前后的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后影響因素分析采用單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析；各指標(biāo)對(duì)服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后的判斷價(jià)值繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC），截取最佳截?cái)嘀担?jì)算靈敏度及特異度，AUC比較采用Z檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入院時(shí)CHF患者一般資料 83例CHF患者，其中男52例，女31例；年齡50～75歲，平均年齡（62.5±9.6）歲；體質(zhì)量（60.7±9.5）kg；BMI（26.7±3.0）kg/m2；疾病類型：冠心病合并心房顫動(dòng)39例，冠心病合并高血壓31例，擴(kuò)張型心肌病13例；NYHA心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)50例，Ⅳ級(jí)33例；心率（87±18）次/min；收縮壓（111±18）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；舒張壓（69±10）mm Hg；cTnT（0.27±0.16）μg/L；LDH1（238±31）U/L；CK-MB（5.46±2.23）μg/L；每搏量（50.0±2.9）ml；PAP（37±2）mm Hg；LVEF（38.0±3.6）%；服藥情況：螺內(nèi)酯32例，ACEI/ARB 32例，β-受體阻滯劑29例，呋塞米26例，硝酸酯類24例，托拉塞米19例，洋地黃15例。

2.2 托伐普坦治療前及隨訪1年時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 托伐普坦治療前及隨訪1年時(shí)患者血紅蛋白、肌酐、血糖、血鉀、血氯水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；隨訪1年時(shí)患者血鈉、血漿滲透壓、24 h尿量較托伐普坦治療前升高，NT-proBNP水平較托伐普坦治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 隨訪結(jié)果及服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后情況 83例患者參與隨訪，失訪6例，77例完成隨訪的患者預(yù)后良好52例，預(yù)后不良25例。隨訪過程中11例患者發(fā)生非致死性心肌梗死，10例患者出現(xiàn)新發(fā)心肌梗死，4例患者發(fā)生出院后心血管死亡。服用托伐普坦治療的CHF患者2個(gè)月生存率為93.8%，4個(gè)月生存率為84.2%，6個(gè)月生存率為77.0%（見圖1）。

2.4 服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后影響因素單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析 以服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后（賦值：預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1）為因變量，以性別（賦值：男=0，女=1）、年齡、體質(zhì)量、BMI、疾病類型（冠心病合并心房顫動(dòng)=0，冠心病合并高血壓=1，擴(kuò)張型心肌病=2）、NYHA心功能分級(jí)（Ⅲ級(jí)=1，Ⅳ級(jí)=2）、心率、收縮壓、舒張壓、cTnT、LDH1、CK-MB、每搏量、PAP、LVEF、血紅蛋白、肌酐、血糖、血鉀、血鈉、血氯、NT-proBNP、血漿滲透壓、24 h尿量為自變量，代入單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示，NYHA心功能分級(jí)、cTnT、CK-MB、PAP、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓與服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后有關(guān)（P＜0.05，見表2）。

2.5 服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后影響因素多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析 以服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后（賦值：預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1）為因變量，以單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析有差異的變量NYHA心功能分級(jí)、cTnT、CK-MB、PAP、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓為自變量，代入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示，cTnT、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓為服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.6 ROC曲線分析 cTnT、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓預(yù)測(cè)服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后的AUC分別為0.74、0.67、0.80、0.83（見表4、圖2）。NT-proBNP聯(lián)合血漿滲透壓預(yù)測(cè)服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后的AUC為0.87，高于NT-proBNP（Z=2.706，P=0.048） 及 血 漿 滲 透 壓（Z=3.124，P=0.032） 的AUC，其靈敏度為88.9%，特異度為83.5%。

表1 托伐普坦治療前及隨訪1年時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s，n=77）Table 1 Comparison of laboratory results of CHF patients before and after 1-year treatment with tolvaptan

表1 托伐普坦治療前及隨訪1年時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s，n=77）Table 1 Comparison of laboratory results of CHF patients before and after 1-year treatment with tolvaptan

注：NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體

肌酐（μmol/L）時(shí)間 血紅蛋白（g/L）血糖（mmol/L）血鉀（mmol/L）血鈉（mmol/L）血氯（mmol/L）NT-proBNP（ng/L）血漿滲透壓（mmol/L）24 h尿量（ml）治療前 126±15 138±22 5.4±1.1 3.87±2.15 133±3 105±9 1 703±902 294±14 1 055±315隨訪 1 年 131±18 129±25 5.9±2.2 3.94±2.24 139±4 102±8 1 522±681 308±10 2 456±433 t配對(duì)值 1.616 0.260 1.649 0.205 10.535 1.841 53.022 7.401 23.827 P值 0.108 0.795 0.101 0.838 ＜0.001 0.067 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

圖1 服用托伐普坦治療的CHF患者的生存曲線Figure 1 Survival curve of patients with CHF treated by tolvaptan

表2 服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后影響因素單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Table 2 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of the prognostic factors for patients with CHF treated by tolvaptan

3 討論

目前，對(duì)CHF治療后短期及長期療效的探討已成為臨床工作的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。托伐普坦的應(yīng)用對(duì)非低容量性低鈉血癥的CHF患者有較好療效，但其應(yīng)用后的長期狀態(tài)尚不明確，對(duì)其危險(xiǎn)因素及預(yù)后指標(biāo)的探索也并不深入［9］。因此，本研究分析了服用托伐普坦治療的CHF患者發(fā)生不良預(yù)后事件的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步探討了血漿滲透壓聯(lián)合臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)患者預(yù)后的應(yīng)用價(jià)值。血漿滲透壓升高可以導(dǎo)致機(jī)體多個(gè)臟器功能障礙，本研究對(duì)77例完成隨訪的患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，25例預(yù)后不良，其中11例患者發(fā)生非致死性心肌梗死，10例患者出現(xiàn)新發(fā)心肌梗死，4例患者發(fā)生出院后心血管死亡。臨床用藥雖仔細(xì)合理，但仍不可避免地出現(xiàn)多種并發(fā)癥（肺淤血、腎前性少尿等）［10-11］。服用托伐普坦治療心力衰竭的過程中，常伴發(fā)口渴、大便干燥表現(xiàn)，亦出現(xiàn)較為嚴(yán)重的精神神經(jīng)癥狀，常表現(xiàn)為淡漠、嗜睡，也可表現(xiàn)為煩躁甚至譫妄［12］。究其原因，可能是血漿滲透壓升高引起滲透壓感受器興奮，刺激大腦皮質(zhì)產(chǎn)生渴覺，大便干燥則主要是血漿滲透壓升高后腸壁重吸收水分增加所致；血漿滲透壓升高對(duì)腎功能有很大影響，并隨血漿滲透壓進(jìn)一步升高癥狀逐漸加重［13］，這些研究結(jié)果均提示血漿滲透壓的變化與服用托伐普坦治療的患者遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。

表3 服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后影響因素多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of the prognostic factors for patients with CHF treated by tolvaptan

表4 cTnT、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓預(yù)測(cè)服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后的價(jià)值Table 4 Value of cTnT，LVEF，NT-proBNP and plasma osmotic pressure in predicting the prognosis of patients with CHF treated by tolvaptan

圖2 cTnT、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓預(yù)測(cè)服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后的ROC曲線Figure 2 ROC curve of cTnT，LVEF，NT-proBNP and plasma osmotic pressure in predicting the prognosis of patients with CHF treated by tolvaptan

LVEF為常用心臟彩超指標(biāo)，代表血液在體內(nèi)的循環(huán)速度，LVEF越小，循環(huán)速度越慢，機(jī)體代謝物沉積時(shí)間延長，因而LVEF能反映病情嚴(yán)重程度［14］。此外，研究結(jié)果亦說明LVEF越小，對(duì)患者不良預(yù)后的影響程度越大［15］，本研究結(jié)果與其相符。臨床常用心肌酶譜檢查指標(biāo)主要包括cTnT及NT-proBNP，本研究多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析提示cTnT和NT-proBNP可以作為評(píng)估服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后的潛在指標(biāo)，這與傅永平等［16］研究結(jié)果一致，其升高原因可能是心肌細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)，當(dāng)心臟功能失代償時(shí)，會(huì)有一部分受損細(xì)胞將其釋放入血，最終引起cTnT和NT-proBNP水平升高。托伐普坦作用于腎臟遠(yuǎn)端小管，減少水的重吸收，導(dǎo)致血液濃縮，且對(duì)電解質(zhì)代謝無影響，因此電解質(zhì)水平有所上升，也導(dǎo)致了血漿滲透壓的上升［17］，故而CHF患者服用托伐普坦后，其電解質(zhì)水平均有所上升。

為進(jìn)一步分析比較cTnT、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓4個(gè)因素對(duì)服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值，本研究繪制ROC曲線，結(jié)果顯示NT-proBNP和血漿滲透壓的AUC較高，LVEF則較低，對(duì)于服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后的判斷，NT-proBNP和血漿滲透壓是較為準(zhǔn)確的指標(biāo)，同時(shí)NT-proBNP聯(lián)合血漿滲透壓預(yù)測(cè)服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后的AUC為0.87，高于NT-proBNP及血漿滲透壓的AUC，對(duì)預(yù)測(cè)服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后不良更具診斷價(jià)值，因此可以通過NT-proBNP聯(lián)合血漿滲透壓的方式，針對(duì)臨床上原發(fā)或繼發(fā)高滲血癥的CHF患者提供用藥指導(dǎo)，將近一步改善CHF的預(yù)后。

綜上所述，cTnT、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓為服用托伐普坦治療的CHF患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，臨床上可以將NT-proBNP聯(lián)合血漿滲透壓作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，指導(dǎo)臨床用藥，對(duì)可能威脅CHF患者預(yù)后的因素進(jìn)行早期干預(yù)，提高患者的生活質(zhì)量。同時(shí)，本研究也存在一定的局限性，樣本量較少，且納入指標(biāo)不全，可能對(duì)結(jié)果有一定影響。今后需擴(kuò)大樣本量對(duì)本研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。此次參與研究的患者個(gè)人體質(zhì)存在差異，且有一部分患者在研究期間服用過多種藥物，其對(duì)結(jié)果的影響無法預(yù)測(cè)，因此需設(shè)計(jì)更具前瞻性的研究方法。

作者貢獻(xiàn)：劉靜、李家富進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集；鄒立力進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果的分析與解釋，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；劉靜進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，撰寫論文；李家富進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，論文的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。