成人型石骨癥一例報道并文獻復習

許少策 ，王詩堯 ，李康 ，羅偉 ，汪玉良 *

石骨癥（osteopetrosis）又稱大理石骨病、先天性骨硬化、廣泛性脆性骨質硬化等［1］，于1904年德國放射學家ALBERS-SCHONBERG［2］首先描述，故又名Albers-Schonberg病，1926年KARSHNER依據病變特征將其命名為石骨癥［3］。石骨癥是破骨細胞減少和/或功能異常所致的因骨吸收障礙而引起的罕見病［4］，文獻報道北美發病率為1/50萬［5］。本文報道1例具有典型X線表現的石骨癥患者，并復習文獻，以提高臨床對該病的認識。

1 病例簡介

患者，女，18歲，因“活動后右側髖關節疼痛不適1年余”于2017-08-29就診。查體：脊柱側彎，無壓痛及椎旁叩擊痛；骨盆向左側傾斜，雙側髖關節活動輕度受限，“4”字試驗陽性，右側稍重；雙側膝關節外翻畸形，膝關節活動度可，被動屈伸未見明顯不適；測量雙側下肢等長（見圖1）。

X線檢查示：（1）全身骨密度增高，骨小梁粗糙、模糊，骨皮質厚，髓腔窄小；（2）脊柱側彎畸形，椎體“夾心蛋糕”樣改變，肋骨串珠樣；（3）兩側髂骨翼呈典型“同心環狀征”；（4）雙側脛骨、指骨、掌骨可見不同程度骨中骨征；（5）顱骨增厚，顱底硬化明顯；（6）雙側髖關節、膝關節軟骨下骨密度增高，關節間隙窄（見圖2～8）。全身發射型計算機斷層掃描（ECT）檢查示：（1）雙側股骨下段、脛骨及腓骨兩端膨脹變形，骨代謝異常增高；（2）雙側肱骨上段、恥骨及雙側肋骨代謝異常（見圖9）。

實驗室檢查：紅細胞沉降率19 mm/1 h，白細胞計數5.42×109/L，球蛋白33.9 g/L，清蛋白24.6 g/L，堿性磷酸酶87 U/L，血鈣、磷、尿酸等均未見異常。診斷為：（1）石骨癥，（2）脊柱側彎畸形。未針對本病做特殊治療。

既往史及家族史：患者自幼生長發育與同齡兒無異，10年前因摔傷致右脛骨骨折，石膏固定保守治療后痊愈。近期發現下肢變形，走路姿勢異常。父母非近親結婚，否認家族遺傳病。

2 討論

2.1 臨床分型及特點 1942年，CLAIRMONT、SCHING初次確認了石骨癥具有家族遺傳性［6］。根據遺傳形式不同，將其分為常染色體隱性遺傳石骨癥（ARO）和常染色體顯性遺傳石骨癥（ADO）［7-8］。ARO發病率為1/30萬～1/20萬，有地區特異性［9］。ARO發病早，多出現在嬰兒和兒童期，進展迅速，病死率較高［10］。ARO可分為3個亞型［11］：（1）常染色體隱性遺傳惡性石骨癥（MOP）多在嬰幼兒期發病，進展迅速，病死率高，故又稱為惡性石骨癥；患者骨皮質增厚，髓質鈣化，使有效造血成分變少，出現肝、脾代償性增大和貧血，長期造成患兒生長發育緩慢，鈣質失去正常代謝，多數出現維生素D缺乏癥，亦可有粒細胞、血小板減少，使部分患兒在出生后不到1歲便因感染或出血而死亡。生化檢測血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平大多正常，酸性磷酸酶水平常升高，1，25- 二羥維生素 D3〔1，25（OH）2D3〕水平明顯升高［12］。連鎖分析已將MOP定位于11q12-913 D11S1983和D11S2371之間14 cm的區域［13］。（2）常染色體隱性遺傳中間型石骨癥（IRO）多在兒童期由創傷性骨折而確診，多數患兒矮小、貧血，鮮見肝、脾大［14］。（3）碳脫水酶Ⅱ缺陷綜合征，表現為骨硬化合并腎小管性酸中毒，臨床大多有腎性酸中毒表現，且智力低下，反應遲鈍。隨年齡增長，該型骨病變及臨床癥狀可逐漸好轉，骨折后，骨痂生長快，但屬病理性愈合［9，15］。

圖1 大體像Figure 1 Appearance圖2 雙下肢正側位X線片Figure 2 Anterioposterior and lateral X-ray images of bilateral lower limbs

圖3 胸部X線片Figure 3 Chest X-ray image

圖4 腰椎正側位X線片Figure 4 Lumbar spine anterioposterior and lateral X-ray image

圖5 前臂X線片Figure 5 Forearm X-ray image

ADO多發生于成年人，起病晚，病情穩定，為良性石骨癥。此類患者可無明顯癥狀，由于骨質脆易斷，常發生多次骨折，尤其是下肢。另外，也可有顱神經受壓的表現，常伴有關節、長骨畸形等。患者鮮見全身性疾病，壽命一般不受影響［8，16］。ADO亦分為3個亞型：（1）ADO-Ⅰ型，輕度泛發性全身骨硬化，僅有全身骨密度增高的臨床特點；（2）ADO-Ⅱ型，椎骨上下終板嚴重鈣化，椎體呈“夾心蛋糕樣”改變，長骨干骺端硬化，可出現條紋狀橫帶，常發生長骨骨折，顱底硬化，酸性磷酸酶、腦型肌酸激酶同工酶（CK-BB）水平升高，少見有顱神經壓迫癥狀，約5%的患者會出現視聽覺減退的癥狀［17］。連鎖分析已將ADO-Ⅱ型定位在1p21 D1S486和 D1S2792之間 8.5 cm 區域［13］。CLEIREN 等［18］在12個ADO-Ⅱ型家系中發現了CLCN7基因的突變，ZHANG等［19］報道了7個由CLCN7基因突變引起的ADO-Ⅱ型家系。本例患者即為ADO-Ⅱ型。（3）ADO-Ⅲ型，“離心性”石骨癥，骨硬化大多發生于遠離軀干處，常見四肢、頭顱硬化明顯。

2.2 特征性X線表現 石骨癥表現為廣泛性全身骨密度偏高，且對稱，腰椎、骨盆、顱底最為顯著。骨紋粗或缺如，皮質厚，松質密度高，髓腔模糊不清。骨質硬化程度和范圍與發病年齡相關，起病越早，硬化范圍越大、越嚴重［20］。

石骨癥的特征性X線改變包括：（1）夾心椎征：椎體上下緣明顯密度高，且呈帶狀，中央低，又名夾心蛋糕征。（2）髂骨翼同心環狀征，長骨兩端出現濃淡更迭的橫行條紋影，有學者認為此征與骨的生長方式有關［21］。（3）長骨兩端杵棒狀膨脹，干骺端增寬，邊沿呈鋸齒狀，此現象常見于股骨遠端、脛骨兩端及肱骨下端［16］。（4）骨中骨征象：多發生于短管狀骨，骨中間可見雛性小骨。（5）顱骨：骨板增厚，密度高，顱底硬化明顯，蝶鞍形態正常，蝶骨及乳突密度增高，因此可引起面神經麻痹、視聽覺減退等顱神經卡壓表現，常為某些患者就診的主訴，應注意鑒別［17，22］。

圖6 胸椎正側位X線片Figure 6 Thoracic vertebrae anterioposterior and lateral X-ray image

圖7 顱腦正側位X線片Figure 7 Skull anterioposterior and lateral X-ray image

圖8 骨盆正位X線片Figure 8 Pelvic anterioposterior X-ray image

圖9 全身骨顯像Figure 9 Whole-body bone imaging

2.3 病因及發病機制 目前研究表明，石骨癥的病因主要與破骨細胞數量減少和功能障礙有關［23］，有學者指出破骨細胞的功能異常與遺傳、免疫均相關［24］。破骨細胞是負責骨吸收的主要細胞，由骨髓中的造血干細胞分化而來［25］。骨的正常吸收還需要兩個必備條件，即酸性環境和溶酶體酶，兩者分別對骨內的無機和有機成分進行溶解。有文獻報道，參與此過程及石骨癥形成的基因約有12個［26］。因此，骨在生長過程中若得不到正常溶解和重建，骨的微觀結構和大體形態將出現異常，骨質變得硬而脆。骨髓腔也逐漸消失，造血組織無生長空間和環境，造成髓性貧血，嚴重者可出現再生障礙性貧血。隨后髓外造血增強，出現肝、脾、淋巴結腫大等癥狀。

2.4 診斷與鑒別診斷 石骨癥的類型、發病時期不同，出現的臨床癥狀和嚴重程度也有較大差異，尤其對于良性石骨癥，其發病隱匿，癥狀較輕。患者多以反復骨折、頑固貧血、發育不良或畸形、視聽覺障礙等就診而確診為本病。臨床目前主要根據影像或病理檢查來明確診斷，基因診斷也是可靠的診斷方法，但不常用。

石骨癥應與以下常見的可引起廣泛骨質硬化的其他疾病相鑒別：（1）氟骨癥，患者有地區特異性及長期的氟接觸史，此外，氟骨癥多伴有氟斑牙、關節酸痛等特征性表現。氟骨癥的病變主要累及軀干，向周圍遞減，氟骨癥還可有韌帶、肌腱附著處的異位鈣化灶［27］；石骨癥則為全身改變。氟骨癥骨紋粗，密度高，呈網格或紗布狀，石骨癥則致密且均勻。（2）多發性成骨型癌癥轉移，多見全身不規則硬化成骨。（3）腎性骨病，是營養代謝類疾病，除骨硬化外，還可有骨量低，出現維生素D缺乏癥、骨軟化等［28］。

2.5 臨床治療 石骨癥的治療目前無特殊方法。惡性型多由于感染、出血等并發癥而死亡，臨床為挽救破骨細胞功能，可通過造血干細胞移植（HSCT）來改善癥狀［29］。有文獻指出，HSCT亦是當前唯一能根治石骨癥的有效手段，應盡早進行，但并非所有類型有效［30］。也有報道顯示，部分石骨癥患者可用干擾素、皮質醇、維生素D聯合或單獨化療，可以獲得癥狀部分或暫時改善［31］。最新研究顯示，盡早基因診斷對石骨癥確診及改善預后至關重要［32］。對于ADO患者，一旦確診，應及時進行疾病教育，低鈣飲食可延緩骨硬化過程。若發生骨折，建議保守治療，如需手術，一般采用鋼板固定，術前積極準備，術中注意保護軟組織，減少對骨膜的剝離，用尖利鉆頭并低速鉆孔，避免高溫對骨細胞的破壞，力求解剖復位［33-34］。如本例患者合并脊柱畸形及可疑股骨頭壞死，若病情繼續發展可考慮矯形或關節置換術。

石骨癥是一種罕見的遺傳性疾病，臨床表現多樣、復雜，特異的影像學表現是其診斷要點。當前已知其病因為破骨細胞數量減少及其功能缺陷，并受多基因調控。對石骨癥的基因診斷及治療將是未來研究的重點。HSCT是治療ARO確切有效的方法，而對ADO確診后的疾病教育尤為重要，應根據臨床癥狀和體征給予適當的對癥治療。

志謝：特別感謝蘭州大學第二醫院放射科趙風雷及核醫學科陳雪紅提供影像學資料。

作者貢獻：許少策進行文章的構思與設計，撰寫論文，對文章整體負責，監督管理；汪玉良進行文章的可行性分析；許少策、王詩堯、李康、羅偉進行文獻/資料收集和整理、論文的修訂；許少策、汪玉良負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。