丙型肝炎病毒相關性冷球蛋白血癥腎損害1例并文獻復習

汝 琳，王 悅，劉 楊，孫偉霞*，?？∑?

(吉林大學第一醫院 a.肝膽胰內科，b.腎病科，吉林 長春130021)

1 臨床資料

患者，男，29歲，主因“發現尿蛋白陽性1年余，血肌酐升高1天”入院。1年余前曾因“過敏性紫癜”于外院就診，偶然發現尿蛋白3+?；颊邽橹委熥像?，曾規律口服“中藥(具體成分及劑量不詳)”4個月，1個月前開始口服醋酸潑尼松片15 mg至今，紫癜始終無明顯緩解，1天前就診于我院門診，發現血肌酐157.5 μmol/L，為求系統診治入院。既往史：高血壓病史1年余，血壓控制不佳，過敏性紫癜病史1年余，否認肝炎病史。入院查體：身高191 cm，體重165 kg，血壓178/98 mmHg，體型肥胖，四肢及背部可見廣泛紫癜，雙下肢中度凹陷性水腫。輔助檢查：總蛋白50.3 g/L，白蛋白26.2 g/L，尿素12.62 mmol/L，肌酐157.5 μmol/L，膽固醇7.02 mmol/L，甘油三酯2.45 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇5.49 mmol/L，鉀6.11 mmol/L；消化泌尿系彩超：膽囊炎、膽囊結石、脾略厚、前列腺鈣化灶；蛋白電泳：α1球蛋白6.2%，α2球蛋白14.7%，β球蛋白12.8%；24小時尿蛋白定量：14.74 g/24 h；免疫球蛋白G 4.9 g/L，補體C3 0.56 g/L，補體C4 0.07 g/L，類風濕因子84 IU/ML，ANA系列未見異常；丙型肝炎抗體 21.5S/CO，丙肝病毒定量1.75E+006IU/ML，丙肝基因分型 1b；腎動態顯像：腎小球濾過率77.13 ml/min；血清冷球蛋白沉淀陽性，37℃加熱后溶解；腎穿刺活檢病理：光鏡檢查：穿刺腎組織見腎小球19個，系膜細胞和系膜基質彌漫中-重度增生，彌漫性內皮細胞腫脹伴明顯增生，3個大細胞纖維性新月體，1個細胞纖維性盤狀體，3個小細胞纖維性新月體形成，增生的系膜基質節段性插入毛細血管壁，腎小球基底膜彌漫輕度增厚，節段性雙軌和多軌征，偶見腎小球內皮細胞下嗜復紅蛋白沉積，腎小球內彌漫性多量炎細胞浸潤，腎小球內未見明顯微血栓。腎小管上皮細胞空泡變性，少部分小管輕度擴張，偶見小管炎，小灶狀輕度腎小管萎縮。腎間質局部輕度粘液水腫，灶狀和散在淋巴、巨噬細胞浸潤，局部見有嗜酸粒細胞，腎間質灶狀輕度纖維化。小動脈未見明顯異常。免疫熒光：腎小球2個，IgA(-)、IgM(++)、IgG(+/-)、C3(-)、C4(-)、C1q(-)、F(-)、Kappa(+/-)、Lambda(-)沿腎小球毛細血管壁節段性沉積。診斷：符合膜增生性腎小球腎炎，伴輕度亞急性間質性腎炎(圖1A,1B,1C,1D)。電鏡：腎小球系膜細胞和基質中至重度增生、節段插入，節段性內皮細胞增生、腫脹伴中性白細胞浸潤，系膜區團塊狀電子致密物沉積，基底膜節段皺縮，上皮足突大部分融合；腎小管上皮空泡變性，溶酶體增多；腎間質淋巴單核細胞浸潤伴膠原纖維增生。診斷：腎小球呈毛細血管內增生樣改變伴節段系膜插入(圖1E,1F)。根據身高、體重計算BMI：45.299 kg/m2。綜上，臨床診斷為“丙型肝炎病毒相關性腎小球腎炎、冷球蛋白血癥、冷球蛋白血癥腎損害、高血壓病3級(很高危)、電解質紊亂-高鉀血癥、膽囊炎、膽囊結石、肥胖癥”。請肝病科教授會診后，建議應用索磷布韋/維帕他韋口服抗病毒治療，并將醋酸潑尼松片15 mg逐漸減停?；颊叱鲈汉笠幝煽诜髁撞柬f/維帕他韋每日1片，同時口服氯沙坦鉀片每日1片降壓治療。1個月后復查相關指標，丙肝病毒定量<100 IU/ML，但血肌酐較前上升至225.9 μmol/L，再次請肝病科教授會診，考慮肌酐升高不除外應用索磷布韋/維帕他韋所致，建議將藥量減至每日1/2片或隔日1片。目前患者仍規律隨訪中。

A：系膜細胞和系膜基質彌漫中-重度增生，內皮細胞彌漫增生，增生的系膜基質節段性插入毛細血管壁，節段性雙軌和多軌征(PASM+MASSON染色，400倍)。B：大細胞纖維性新月體形成(PAS染色，400倍)。C：腎間質淋巴細胞、巨噬細胞浸潤(PAS染色，200倍)。D: IgM沿腎小球毛細血管壁節段性沉積(熒光，400倍)。E：腎小球系膜細胞和基質中至重度增生、節段插入(電鏡，4000倍)。F：系膜區團塊樣電子致密物沉積。(電鏡，4000倍)。

圖1腎穿刺活檢病理

2 討論

冷球蛋白是一種特殊的免疫球蛋白，遇冷沉淀，遇熱則溶解，在正常人體內含量微乎其微。當血清中冷球蛋白含量增高(>100 mg/L)，稱為冷球蛋白血癥，臨床上常分為三型：Ⅰ型：單一的單克隆免疫球蛋白(IgM、IgG、IgA 或本瓊斯蛋白)組成，多見于淋巴瘤、多發性骨髓瘤；Ⅱ型：單克隆免疫球蛋白(IgM 或IgG 或IgA)和多克隆免疫球蛋白(主要是IgG)混合組成；Ⅲ型：由多株多克隆的免疫球蛋白組成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等復合物，其中II型和III型稱為混合型冷球蛋白血癥( mixed-cryoglobulinemia，MC)，多與感染有關。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)具有嗜肝細胞和嗜淋巴細胞特性，不僅可導致肝臟病變，還可引起多種肝外表現，如混合型冷球蛋白血癥、遲發性皮膚卟啉病、干燥綜合征、腎臟疾病等。在HCV 感染的自然病程中，40%-74% 的患者會至少出現1 種肝外表現[1]，其中以混合型冷球蛋白血癥最為常見?；旌闲屠淝虻鞍籽Y主要是免疫復合物沉積于中小血管，激活補體，導致彌漫性血管炎所致[2]，其臨床表現多種多樣，常累及皮膚，表現為紫癜、潰瘍、雷諾現象，也可累及腎臟，表現為血尿、蛋白尿、腎功能減低，除此之外，關節痛、周圍神經病變也是混合型冷球蛋白血癥常見的臨床表現。

據報道，約1/3的HCV相關性混合型冷球蛋白血癥患者存在腎臟損害，主要為II型冷球蛋白血癥[3]，其中膜增生性腎小球腎炎是最常見的腎臟病變。腎臟損害的表現多種多樣，最常見的是無癥狀性血尿、蛋白尿，20%-30%的患者表現為腎炎綜合征，20%患者表現為腎病綜合征[4]，約15%可逐漸進展為終末期慢性腎衰竭，需要透析治療[5]。關于冷球蛋白血癥性腎病的診斷標準，Tarantino等人[6]認為應當滿足以下條件：(1)有血尿、蛋白尿等腎臟損害表現；(2)血清中檢測到冷球蛋白；(3)腎活檢病理結果符合冷球蛋白血癥性腎病的病理特征。

對于有癥狀的HCV相關性冷球蛋白血癥患者，治療的核心以抗病毒為主。HCV的標準治療方案是聚乙二醇干擾素 (polyethylene glycol interferon，PEG-IFN) 聯合利巴韋林 (ribavirin，RBV)，即PR方案。該方案的療程與HCV基因型有關，基因2、3型療程為24周，基因1、4為48周，少數應答不佳患者則為72周[7]。有研究表明[8]，應用PR方案可明顯改善HCV相關性冷球蛋白血癥的早期腎損傷。但由于RBV主要通過腎臟代謝，如果不能被及時清除，易導致溶血，加重腎臟損害，而PEG-IFN的免疫刺激作用也可能使冷球蛋白血癥的血管炎癥狀加重。近些年來，隨著直接抗病毒藥物(direct-acting antivirals,DAA)的上市，短療程、高效、可耐受的DAA聯合療法為丙肝治療帶來了突破性的進展。多項研究[9-11]表明，應用基于DAA的無干擾素方案治療HCV相關性冷球蛋白血癥，不但可獲得高持續病毒學應答率(persistent virological response，SVR)，還可使人體內冷球蛋白水平顯著降低，冷球蛋白血癥的血管炎癥狀明顯緩解。

對于HCV相關性冷球蛋白血癥，一般不主張應用免疫抑制劑，因為它可促進病毒復制，加重感染，但若累及腎臟，病情較重，如表現為急性腎炎綜合征或腎功能不全等，可應用大劑量糖皮質激素沖擊治療，或細胞毒藥物(常采用環磷酰胺、硫唑嘌呤)減輕急性期癥狀，必要時可聯合血漿置換。此外，重組嵌合抗CD20抗體利妥昔單抗(rituximab)已被證實對干擾素治療未能取得持續病毒學應答的患者有效[12]。

本例患者因發現尿蛋白陽性、血肌酐升高入院，丙型肝炎抗體及病毒定量均為陽性，血清冷球蛋白沉淀陽性，腎穿刺活檢病理符合膜增生性腎小球腎炎，考慮冷球蛋白血癥相關性腎病診斷成立。2018年歐洲肝病學會發布的指南[13]指出，HCV感染相關的混合冷球蛋白血癥、腎臟疾病必須采用無干擾素和利巴韋林的DAAs治療方案。索磷布韋/維帕他韋是我國首個通過審批的泛基因型HCV單一片劑方案，初治患者無需檢測基因型即可應用，一般療程為12周，輕到中度腎功能不全 (腎小球濾過率≥30 ml·min-1·1.73 m-2) 的HCV感染者無需調整劑量,但需密切監測腎功。本例患者住院期間腎動態顯像提示腎小球濾過率輕度下降，但應用索磷布韋/維帕他韋1個月后血肌酐升高較明顯，考慮不除外與應用該藥物有關，遂囑患者減量，繼續定期復查。

總之，臨床上對丙型肝炎合并紫癜、高滴度RF、C4下降的患者應考慮冷球蛋白血癥，需行冷球蛋白檢測確診，合并腎損害患者應行腎臟病理學檢查進一步明確。治療上以抗病毒為主，但如表現為急性腎炎綜合征或腎功能不全，可應用糖皮質激素沖擊和/或細胞毒藥物治療，減輕急性期癥狀。