1、2枚SLN陽性乳腺癌患者的NSLN轉移預測

阿米娜·麥麥提艾力，吳迪，夏木斯葉·木依都力，王曉珍，劉海盟，范志民

（1.吉林大學白求恩第一醫院 乳腺外科，吉林 長春 130021；2.浙江大學 公共衛生學院，浙江 杭州 310058）

美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南提出，符合ACOSOG-Z0011試驗納入標準的，即未接受新輔助治療、cT1No、cT2No、行保乳手術、術后接受全乳放療及全身治療的1、2枚前哨淋巴結（sentinel lymph node, SLN）陽性乳腺癌患者可免除腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection, ALND）[1-2]。但不完全符合ACOSOG-Z0011試驗納入標準的1、2枚SLN陽性患者是否可以安全的免除ALND仍然是研究熱點。我國約20%乳腺癌患者接受保乳手術，因此ASCO指南在我國有一定局限性[3]。紀念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC）的非前哨淋巴結（non-sentinel lymph node, NSLN）轉移預測模型得到廣泛驗證，但其在亞洲各中心的效果并不一致[4-8]。本研究一方面探索可預測1、2枚SLN陽性患者NSLN轉移的風險因素，另一方面驗證MSKCC模型在吉林大學白求恩第一醫院乳腺外科接受手術治療患者中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年4月—2017年10月于吉林大學白求恩第一醫院乳腺外科行前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy, SLNB）證實1、2枚前哨淋巴結陽性，并進一步行ALND的乳腺癌患者409例。納入標準：①臨床分期T1、T2，影像學和查體證實腋窩淋巴結陰性；②通過術前空心針穿刺活檢或術中冰凍切片病理確診為乳腺癌；③未接受新輔助化療或內分泌治療；④SLNB成功并且病理確診存在1、2枚SLN陽性；⑤立即行ALND或延期行補充性ALND（complement axillary lymph node dissection, cALND）；⑥乳腺手術方式包括乳房全切和保乳術。排除計算MSKCC模型數據不完整的患者。最終，294例患者納入本研究。入組患者中位年齡51歲，SLNB檢測到SLN中位數3（1～11）枚。74例患者有1枚SLN轉移，220例患者有2枚SLN轉移。其中238例SLN有宏轉移，51例SLN有微轉移，5例SLN有孤立腫瘤細胞轉移。本研究中，80.3%（236/294）患者接受乳房全切術，只有20.9%（58/294）患者接受保乳術。納入患者按中國乳腺癌診療指南與規范（2017年版）[9]接受術后輔助治療。患者均知情并同意自己的相關信息被用于本研究。

1.2 方法

SLNB的示蹤方法包括亞甲藍、亞甲藍聯合吲哚菁綠及亞甲藍聯合放射性核素。術中冰凍切片病理確診SLN轉移的患者立即行ALND，術中SLN陰性而術后經過石蠟病理確診SLN轉移的患者，延期行cALND。術后SLN、NSLN行常規HE染色病理檢查，診斷中不應用免疫組織化學檢測是否SLN陽性。

1.3 診斷標準

按照第7版AJCC指南[10]，SLN轉移被分為宏轉移（轉移灶最大徑＞2.0 mm）、微轉移（轉移灶最大徑＜0.2～2.0 mm）及孤立腫瘤細胞轉移（轉移灶最大徑≤0.2 mm）。行免疫組織化學檢測雌激素受體（estrogen receptor, ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）及 Ki-67表達情況。HER-2受體（+++）視為陽性，如果HER-2（++）則行熒光原位雜交技術檢測。參考2015年的圣加侖會議共識，將分子分型劃分為Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達型及三陰型乳腺癌[11]。

1.4 MSKCC模型的驗證

登錄MSKCC網站（http：//www.mskcc.org/nomogram），在線輸入是否行術中冰凍切片、前哨病理檢測方法、腫瘤原發灶大小、多灶性、病理類型、腫瘤組織學分級、陽性前哨淋巴結數、陰性前哨淋巴結數、雌激素受體情況及脈管浸潤等變量，計算每個患者NSLN轉移的預測值。描繪受試者工作（receiver operating characteristic, ROC）并計算曲線下面積（area under the ROC curve, AUC）、敏感性及特異性等指標，評價MSKCC模型的預測能力。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0統計學軟件，計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，影響因素的分析采用Logistic回歸模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NSLN轉移的相關因素

294例患者中NSLN轉移86例（29.3%），無NSLN轉移208例（70.7%）。脈管癌栓是否陽性、陽性SLN數/總SLN數比值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表1）。以單因素分析中差異有統計學意義的2個因素作為自變量，NSLN是否轉移作為因變量做Logistic回歸分析。Logistic回歸分析引入水準為P=0.05，剔除水準為P=0.10。結果顯示，脈管癌栓、陽性SLN數/總SLN數=1是NSLN轉移的獨立危險因素（P＜0.05）（見表 2）。

表1 不同影響因素患者的NSLN陽性率比較 例（%）

續表1

表2 NSLN轉移的Logistic回歸分析參數

2.2 MSKCC模型的預測能力

根據MSKCC模型計算每位患者NSLN轉移風險值并繪制ROC曲線，其AUC為0.643[（95%CI：0.574，0.711）P=0.000]（見附圖）。當預測模型的截斷值取13.5%時，預測模型的敏感性和特異性低，分別為66.3%和59.1%，假陰性率較高，為33.7%。

附圖 MSKCC模型驗證乳腺癌患者NSLN轉移的ROC曲線

3 討論

目前，SLNB已替代ALND成為腋窩臨床陰性患者腋窩淋巴結分期的主要手段[12]。ALND一直是SLN陽性患者的首選手術方式[13]。然而，實際上40%～60% SLN陽性的乳腺癌患者并無NSLN轉移[14]。僅有1、2枚SLN陽性的患者NSLN轉移概率相對更小[15]。對于無NSLN轉移的患者，ALND既不會帶來更多的治療獲益，也無益于腋窩淋巴結狀態的評估，還會帶來更多的術后并發癥。

本研究結果顯示，1、2枚SLN陽性患者脈管癌栓是預測NSLN轉移的獨立因素。脈管癌栓陰性患者只有18.6%存在NSLN轉移，而在陽性患者中有35.9%存在NSLN轉移。脈管癌栓的存在表明，癌細胞在增殖、侵襲及轉移過程中出現異常凝血，形成血栓，從而引起淋巴及血液系統的功能障礙[16]。脈管癌栓不僅與乳腺癌患者淋巴結轉移有關，而且提示遠處轉移及預后不良[17]。本研究也證實了這一點，有脈管癌栓的1、2枚SLN陽性患者中NSLN發生轉移的概率高于脈管癌栓陰性患者。

陽性SLN數目/總SLN數目的比值也是預測1、2枚SLN陽性患者存在NSLN轉移的重要因素。BARRANGER等[18]的研究表明，該比值＜0.5時，NSLN轉移率只有5.9%，而0.5～＜1.0和1.0兩組中，NSLN轉移率分別為34%和59%。黃佳慧等[19]也發現，該比值≥0.5的患者出現NSLN轉移的風險是＜0.5的3倍。本研究中，該比值=1組出現NSLN轉移率為42.4%，＜1組則為26.0%，與上述研究結果一致，即陽性SLN數/總SLN數比值越高，存在NSLN轉移的可能性越大。

當患者同時具備脈管癌栓陽性、陽性SLN數/總SLN數=1這2個因素時，60%（21/35）患者存在陽性NSLN，這是Z0011試驗中NSLN陽性率（27.3%）的2倍以上。因此在臨床中遇到患者同時存在這2項危險因素時，可積極進行ALND。

以預測值13.5%作為判斷高危和低危的最佳臨界值的時候，294例患者中152例屬于低危組，其中123例實際上沒有NSLN轉移，29例有NSLN轉移；142例屬于高危組，其中有56例有轉移，86例實際上沒有轉移，假陰性率為33.7%，AUC值為0.643。KUO[5]、QIU[6]和黃佳慧等[7]驗證結果顯示，其AUC值分別為0.73、0.738和0.67。因此，筆者認為在中國乳腺癌患者中應用該模型前需進行更多的驗證。

不同示蹤方法檢測SLN時，其假陰性率是否有差異目前還有爭議[20]。本研究沒有使用同一種示蹤方法，其SLNB成功率和假陰性率的不同可能會影響研究結果。

綜上所述，陽性SLN數/總SLN數=1、脈管癌栓陽性是預測1、2枚SLN陽性乳腺癌患者存在NSLN轉移的重要指標。