血清MMP-8/TIMP-1水平與ACS患者心功能及預后的相關性分析

蘇佳，牛小斌，李永偉

（河南省中醫院 檢驗科，河南 鄭州450003）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q冠心?。榕R床常見的心臟疾病，而急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）是冠心病的嚴重類型之一，其起病急，病情發展快，病死率高，預后情況差[1-2]。改善ACS療效和預后是目前急需解決的問題。臨床已有多個研究證實，基質金屬蛋白酶-8（matrix metalloproteinase-8,MMP-8）和基質金屬蛋白酶抑制劑 -1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1）與冠心病和ACS密切相關[3-5]。因此，本研究檢測ACS患者的MMP-8、TIMP-1和MMP-8/TIMP-1水平，分析其與患者心功能、支架血栓發生率及1年生存預后的關系，以及早期預測價值，旨在為ACS療效和預后的改善提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2016年8月于河南省中醫院行冠狀動脈造影檢查者160例。其中105例經臨床影像學、實驗室指標和冠狀動脈造影檢查確診的ACS患者作為ACS組，55例檢查結果正常的健康者作為對照組，兩組患者無心臟疾病史、無其他嚴重內、外科疾病，精神正常，非妊娠期或哺乳期。受試者均簽署知情同意書，本研究符合倫理學標準。

1.2 方法

ACS組常規行經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention, PCI），具體操作參照文獻[6]。圍手術期采用阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、阿托伐他汀、血管緊張素轉換酶抑制劑及硝酸酯等藥物治療，具體用藥方法、劑量和療程嚴格按照相關說明書進行，患者均嚴格按照醫囑要求配合完成相關治療。出院后患者均門診或電話隨訪≥1年，隨訪3個月/次，隨訪截止日期為2017年8月31日，期間無患者失訪，隨訪率為100.00%。

1.3 觀察指標

①兩組入組次日取空腹靜脈血5 ml進行血清MMP-8/TIMP-1水平檢測，將獲得的血液標本置于EDTA抗凝管中，上離心機，以3 500 r/min轉速、3 cm離心半徑離心10 min，待分層后取上層血清冷藏于-20℃低溫冰箱待測，檢測均采用7010型全自動生化分析儀（日本日立公司），相關試劑盒均由上海滬震實業有限公司提供，嚴格按照儀器和試劑盒說明書進行操作，計算MMP-8/TIMP-1比值。②患者入組后進行左室射血分數（left ventricular ejection fraction,LVEF）的檢測，檢測儀器為HDI 3000彩色超聲診斷儀（荷蘭飛利浦公司），探頭頻率2.5 MHz，取平臥位，保持呼吸平靜，常規獲取各個心臟切面圖像，計算LVEF（LVEF=每搏量/心室收縮末期容積）。③ACS組PCI術后7 d再次取空腹靜脈血5 ml檢測血清MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF，具體操作同術前。④統計患者術后≥1年的支架血栓發生率和預后情況，以及1年生存率。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0統計學軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以率（%）或構成比表示，比較用χ2檢驗。采用Kaplan Meier生存曲線分析ACS組隨訪1年的生存預后情況，Spearman相關分析法分析ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平與LVEF、支架血栓發生率及1年生存率的關系，采用ROC分析ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平，預測其支架血栓發生率和1年生存預后的價值，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組性別、年齡及BMI比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表 1。

2.2 兩組患者 MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比較

ACS組術前與對照組MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比較，差異有統計學意義（t=26.932、24.204、9.930和 19.415，均P=0.000）。ACS組 術后7 d與對照組比較，MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比較，差異有統計學意義（t=15.056、19.129、4.703和 5.817，均P=0.000）。ACS組術后7 d與 術 前 MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比較，差異有統計學意義（t=17.308、11.031、7.190和14.714，均P=0.000）。見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組患者血清MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比較 （±s）

表2 兩組患者血清MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比較 （±s）

組別 n MMP-8/（ng/ml） TIMP-1/（ng/ml） MMP-8/TIMP-1 LVEF/（%）ACS組術前 105 61.53±8.66 136.25±15.78 0.45±0.09 42.56±6.55術后 7 d 55 42.88±6.85 115.09±11.72 0.37±0.07 58.22±8.72對照組入組次日 55 26.58±5.78 80.26±9.25 0.32±0.05 65.78±5.65

2.3 ACS組患者隨訪1年預后分析

ACS組患者1年隨訪期間出現9例支架血栓，發生率為8.57%，死亡15例，存活90例，隨訪1年生存率為85.71%。見圖1。

2.4 ACS組不同預后患者的血清MMP-8/TIMP-1、LVEF比較

ACS組死亡和存活患者圍手術期MMP-8/TIMP-1、LVEF比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表3）。ACS組有無支架血栓患者圍手術期MMP-8/TIMP-1、LVEF比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表 4）。

圖1 ACS組患者的生存曲線

表3 ACS組死亡和存活患者MMP-8/TIMP-1、LVEF比較 （±s）

表3 ACS組死亡和存活患者MMP-8/TIMP-1、LVEF比較 （±s）

預后 n MMP-8/TIMP-1 LVEF/%術前死亡 15 0.47±0.06 38.25±6.16存活 90 0.45±0.03 43.28±6.58 t值 2.015 2.764 P值 0.043 0.017術后7 d死亡 15 0.43±0.05 49.25±8.22存活 90 0.36±0.04 59.72±6.52 t值 6.048 5.540 P值 0.000 0.000

表4 ACS組有無支架血栓患者MMP-8/TIMP-1、LVEF比較 （±s）

表4 ACS組有無支架血栓患者MMP-8/TIMP-1、LVEF比較 （±s）

支架血栓 n MMP-8/TIMP-1 LVEF/%術前有9 0.48±0.07 37.65±6.36無96 0.44±0.02 44.15±7.58 t值 4.070 2.479 P值 0.000 0.025術后7 d有9 0.44±0.06 49.11±7.22無96 0.35±0.03 60.52±9.85 t值 7.635 3.374 P值 0.000 0.000

2.5 ACS組患者MMP-8/TIMP-1與LVEF、支架血栓發生率及1年生存率的相關性

Spearman相關分析顯示，ACS組患者血清MMP-8/TIMP-1與LVEF、1年生存率呈負相關（r=-0.882和 -0.845，P=0.006和 0.012），與支架血栓發生率呈正相關（r=0.856，P=0.008）。

2.6 ACS組患者MMP-8/TIMP-1水平預測其預后和支架血栓的價值分析

ROC曲線分析結果顯示，ACS組患者MMP-8/TIMP-1水平預測其1年預后和支架血栓的準確性較高，其中術后7 d的準確性最高。見表5和圖2、3。

表5 ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平預測其預后和支架血栓的價值

圖2 ACS組患者血清MMP-8/TIMP-1水平預測其1年生存預后的ROC曲線

圖3 ACS組患者血清MMP-8/TIMP-1水平預測其支架血栓的ROC曲線

3 討論

冠心病是目前威脅人類健康和生命安全的重要疾病，ACS為冠心病嚴重類型，患者病情嚴重，預后情況差[7]。本研究結果顯示，ACS患者往往術前LVEF＜45%，心功能低下，PCI術后支架血栓發生率較高（8.57%），且治療1年后的病死率＞10%，這與MASAYUKI[8]和OZTURK[9]等的研究結果相差不大。近年來，隨著生活方式、飲食結構的改變，以及人口老齡化的不斷發展，ACS發病率不斷增加，其治療干預是目前臨床醫師關注的重點和難點。

ACS患者病情發生、發展常伴隨著多個生物標志物的異常[10]。其中基質金屬蛋白酶被證實與冠心病密切相關，其中MMP-8屬間質膠原酶，與感染具有一定的相關性，平時儲存在中性粒細胞中，在體內趨化因子刺激和炎癥反應情況下可釋放，造成其血液濃度明顯升高[11-13]。因此，MMP-8可能通過參與炎癥反應，影響冠狀動脈綜合征的發生、發展，用于其病情和預后評估?；|金屬蛋白酶抑制劑可調節基質金屬蛋白酶活性，且與基質金屬蛋白酶的失衡、炎癥反應等病理過程密切相關[14-16]。聯合評估基質金屬蛋白酶的抑制劑與基質金屬蛋白酶平衡狀況能更好地評估ACS等炎癥疾病。目前該方面研究較少，仍需進一步研究證實。本研究檢測ACS患者TIMP-1、MMP-8及其比值，結果顯示，ACS患者TIMP-1、MMP-8及其比值明顯高于健康人群，進一步證實基質金屬蛋白酶抑制劑、基質金屬蛋白酶及兩者的平衡狀況可能與ACS相關。

而本研究中隨訪1年死亡患者圍手術期血清MMP-8/TIMP-1水平均升高，LVEF降低，提示圍手術期患者血清MMP-8/TIMP-1水平可能與心功能、1年生存預后相關；術后出現支架血栓患者圍手術期血清MMP-8/TIMP-1水平均升高，LVEF則降低，提示圍手術期患者血清MMP-8/TIMP-1水平亦可能與支架血栓相關。進一步行Spearman相關分析結果顯示，ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平與LVEF、1年生存率呈負相關，與支架血栓發生率呈正相關，可用于病情評估和預后的早期預測。更進一步的ROC曲線分析結果顯示，ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平預測其1年支架血栓發生狀況和生存預后的準確性較高，其中術后7 d血清MMP-8/TIMP-1水平預測1年支架血栓發生狀況和生存預后的準確性最高。對ACS患者基質金屬蛋白酶抑制劑與基質金屬蛋白酶平衡狀況進行評估，有利于指導臨床進行早期干預，以改善患者病情和預后，而通過開放維持基質金屬蛋白酶抑制劑與基質金屬蛋白酶平衡狀況的藥物應用于臨床治療可能為改善ACS病情和預后的有效途徑之一。

綜上所述，血清MMP-8/TIMP-1水平與ACS患者LVEF、支架血栓發生狀況、1年生存預后密切相關，可用于病情和預后評估。