胎兒和新生兒甲狀腺功能亢進癥的診治進展

2019-01-24 09:46:28柯芳芳賁曉明

醫學綜述 2019年1期

柯芳芳，賁曉明

(同濟大學附屬第一婦嬰保健院新生兒科，上海 200040)

甲狀腺激素是促進人體生長發育，調節機體新陳代謝的重要內分泌激素。胎兒和新生兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸發育不完善及受母體甲狀腺功能狀態和自身健康狀態的影響，容易出現甲狀腺功能紊亂。新生兒甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是其中的罕見類型，發病率為1∶4 000～1∶50 000[1]，屬少見的新生兒急癥，臨床表現不典型，病情進展迅速，往往得不到及時的診斷及治療，預后不良。根據其病因可分為自身免疫性甲亢和非自身免疫性甲亢，前者居多，常繼發于母親自身免疫性甲亢[2]，后者由促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)受體基因的活化突變或編碼鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G蛋白)α亞單位的GNAS基因突變(McCune-Albright綜合征)引起[3-4]。新生兒甲亢可以是胎兒甲亢的延續，兩者是同一疾病的不同階段，近年來歐美各國及我國相繼制訂了妊娠期甲狀腺疾病診治指南，使很多患妊娠期甲狀腺疾病的婦女得到有效管理，為胎兒及新生兒甲亢的篩查及早期識別提供了很大幫助，但目前關于其診斷及治療仍缺乏統一標準。現對胎兒及新生兒甲亢的病因及發病機制、臨床表現、篩查及處理相關的研究進展進行綜述，以期提高臨床醫師對本病的認識。

1 病因和發病機制

1.1自身免疫性甲亢 Graves病(Graves′ disease，GD)是一種由自身抗體介導以甲狀腺毒癥為主要特征的自身免疫性疾病，是自身免疫性甲亢最常見的原因[5]。妊娠期GD發病率為0.2%[6]，其中1%～1.5%的患者子代可出現胎兒/新生兒甲亢，另有3%的患者子代雖無臨床表現但有生化學改變[1]。部分還可以表現為胎兒/新生兒甲狀腺功能減退(甲減)。GD患者血清中存在針對甲狀腺細胞TSH受體的特異性自身抗體，即TSH受體抗體(TSH receptor antibodies，TRAb)。TRAb分為三種類型，分別為與TSH受體結合產生類似TSH效應的TSH刺激性抗體(TSH-stimulating antibody，TSAb)，阻斷TSH與受體結合抑制甲狀腺素生成和甲狀腺增生的TSH刺激阻斷性抗體(TSH-stimulating blocking antibody，TSBAb)，刺激甲狀腺細胞增生而不引起甲亢的甲狀腺生長免疫球蛋白，它們的生物學效應各不相同，TSAb與TSBAb可同時存在于同一患者，并相互轉換[7-8]。TRAb屬于IgG抗體，與碘及抗甲狀腺藥一樣可通過胎盤到達胎兒。Fort等[9]報道了1例患自身免疫性甲狀腺疾病的婦女連續3次妊娠其子代的3種不同結局：第1例新生兒甲狀腺功能正常，第2例為暫時性甲亢，第3例為甲減。說明新生兒甲狀腺功能狀態取決于母體TSAb、TSBAb之間的平衡關系。

1.2非自身免疫性甲亢非自身免疫性甲亢包括家族性及散發性非自身免疫性甲亢，主要由TSH受體基因的活化突變或編碼G蛋白α亞單位的GNAS基因突變引起。TSH受體屬于G蛋白偶聯受體超家族，通過激活腺苷酸環化酶刺激甲狀腺濾泡細胞的生長和甲狀腺素的合成，其編碼基因位于第14號染色體的長臂上，活化突變可導致新生兒甲亢，可為常染色體顯現遺傳呈現家族性發病，也可為新發突變引起個體散發[2,10]。家族性病例中女性略多于男性，散發病例男女比例比較差異無統計學意義。1994年Duprez等[3]首次報道后，迄今報道約有21種家族性突變和12種散發突變[10]。McCune-Albright綜合征患者也可有新生兒甲亢表現，原因是GNAS基因突變導致靶細胞內腺苷酸環化酶因G蛋白的α亞基功能異常而激活，不受機體負反饋調節，產生大量細胞內環腺苷酸，引起黑色素、雌二醇、睪酮、甲狀腺素、生長激素和皮質醇等激素持續分泌增加，故本病除甲亢表現外，還可有牛奶咖啡斑、性早熟、骨纖維結構不良等表現[4]。

此外，Blair等[11]報道1例甲狀腺素受體β基因的雜合突變引起的甲狀腺素抵抗，新生兒期即出現甲狀腺毒癥表現。罕見報道新生兒局部接觸碘后引起甲亢[12]。

2 胎兒甲亢的臨床表現及篩查處理

2.1胎兒甲亢臨床表現胎兒心動過速是胎兒甲亢的重要線索。正常胎心波動于120～160次/min，多普勒胎心監護或超聲記錄的靜息胎心持續>160次/min，提示胎兒甲亢可能，與其他原因引起的心動過速不同，胎兒甲亢心動過速無應激試驗呈現反應型且胎心變異性分析正常[13]。甲狀腺腫(頸圍>95%)是胎兒甲亢的另一重要線索，若合并食管/氣道阻塞，還可出現羊水過多[2]。甲狀腺腫也可見于過量抗甲狀腺藥通過胎盤引起的胎兒甲減，但此種情況減少藥物劑量后甲狀腺腫消失，可與胎兒甲亢相鑒別[14]。此外，彩色多普勒超聲檢查甲狀腺中心區域血供增加，提示胎兒甲亢可能，若其外周血供增加，則胎兒甲減的可能性大[15]。故GD患者應于20周開始每4～6周行胎兒彩色多普勒超聲檢查觀察甲狀腺大小及其血供，尤其是GD控制不良者[16]。股骨骨骺在妊娠32周方能檢測到[17]，若小于32周即可檢測則為骨齡超前，也是胎兒甲亢的一個表現[2]。胎兒甲亢還可表現為胎兒生長遲緩、顱縫狹窄伴小頭畸形等[2]。因此，多普勒胎心監護及超聲是診斷胎兒甲亢的重要輔助手段。

2.2妊娠期篩查盡管常用的TRAb檢測方法TSH結合抑制免疫球蛋白法檢測的是TSAb和TSBAb的總和，無法對兩者進行區分[18]，且妊娠期機體處于全身免疫抑制狀態，TRAb水平下降[19]，但當GD患者體內TRAb大于正常的2～3倍時對其子代甲亢的發生仍有預測價值[20]。TRAb自妊娠早期即有少量經胎盤轉運至胎兒，妊娠中期其濃度仍處于低水平，直到妊娠晚期隨著胎盤通透性的增加，才逐漸達到與母體水平相當，且TSH受體于妊娠中期才對TRAb產生反應。因此，胎兒甲亢多發生于妊娠后半期[21]。美國甲狀腺協會2016年《甲狀腺功能亢進癥和其他原因所致甲狀腺毒癥診治指南》推薦GD患者妊娠早期即應檢測TRAb，若升高，則在18～22周復查，若仍升高30～34周再次復查，30～34周TRAb大于參考范圍上限的3倍，提示胎兒/新生兒甲亢的風險高[22]。GD患者即使治療后甲狀腺功能恢復正常，其體內TRAb仍處于高水平。Laurberg等[23]隨訪比較了接受不同治療方式的甲狀腺功能保持正常的GD患者體內TRAb的情況，納入接受抗甲狀腺藥治療48例，甲狀腺切除47例，放射性碘治療36例，結果20%～30%的GD患者在接受抗甲狀腺藥治療及甲狀腺切除術后的1.5年體內TRAb仍升高，而40%的患者放射性碘治療5年后體內TRAb仍較高。因此，這類患者妊娠期亦應按指南進行TRAb檢測。

2.3妊娠期處理母親接受適當的抗甲狀腺藥治療可預防胎兒甲亢的發生。常用的藥物有丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)及甲巰咪唑(methimazole，MMI)，均能通過胎盤屏障到達胎兒。對于妊娠期間新診斷的GD婦女妊娠早期推薦使用PTU[22]，因為妊娠6～8周是藥物致畸的關鍵時期，選用PTU可降低MMI導致胎兒后鼻孔或食管閉鎖、臍腸系膜導管異常、皮膚發育不良等畸形的發生風險。一項Meta分析比較了妊娠期暴露于不同抗甲狀腺藥的新生兒先天畸形發生情況，結果顯示MMI與PTU相比可顯著增加新生兒先天畸形的風險[24]。妊娠中晚期推薦使用MMI[22]，可降低PTU引起的肝功能損害。對于已確診GD并接受抗甲狀腺藥治療的育齡婦女，關鍵是做好計劃妊娠，與婦產科醫師對妊娠時機等做好充分溝通，盡早發現早孕，最大限度地減少抗甲狀腺藥對胎兒發育的影響，妊娠早期應以PTU替換MMI以降低胎兒畸形的發生風險。2016年新版指南不再推薦妊娠中期將PTU再次轉回MMI，因為有研究顯示妊娠期間PTU引起肝功能衰竭的風險較低[22]。藥物治療的目標是保持游離甲狀腺素正常范圍中上水平[2]。每周進行胎心率監測，劑量以胎心率恢復正常為宜[2]，若治療過程中出現胎兒心動過速、甲狀腺腫等胎兒甲亢的表現，提示藥物劑量過小，應予以加量。

3 新生兒甲亢的臨床表現及篩查處理

3.1新生兒甲亢的臨床表現新生兒甲亢常呈現多器官系統受累表現。心血管系統：心動過速較常見，少見有肺動脈高壓等；呼吸系統：呼吸急促或呼吸窘迫等；神經系統：興奮激惹、震顫、入睡困難、擁抱反射活躍等；消化系統：喂養困難、腹瀉等，也可表現為黃疸，膽汁淤積，并有暴發性肝衰竭的報道；血液系統：瘀點瘀斑，見于繼發血小板減少者；骨骼系統：骨齡提前、顱縫早閉、小頭畸形等。此外還可有貪食、體重增加或減輕、出汗、潮紅等機體高代謝表現；體檢見眼球突出，可觸及甲狀腺腫，肝脾腫大等[2,21,25]。因個體的臨床表現缺少特異性，需注意與先天性病毒感染、新生兒敗血癥、先天性心臟病和快速型心律失常等鑒別。

3.2新生兒期篩查新生兒甲亢的高危因素有：①母親患GD，尤其是母體TRAb大于正常上限的2～3倍；②胎兒期甲亢；③遺傳性先天性甲亢家族史[2]。早期識別對于改善預后至關重要。故對有高危因素的新生兒應在出生后2周內進行臨床和實驗室評估[2]。生后0～5 d TRAb水平可對新生兒自身免疫性甲亢做出很好的預測，而生后3～7 d TSH水平則是所有病因引起新生兒甲亢的可靠預測因子[26-27]。一項旨在評估母親患GD的嬰兒生后第1個月的甲狀腺功能及臨床情況的前瞻性隊列研究表明，新生兒TRAb水平與母體TRAb水平顯著相關，該研究最終納入TRAb陽性且接受抗甲狀腺藥治療的母親33例，所生新生兒中73%臍血TRAb陽性，其中29%發展為新生兒甲亢[28]。故有條件的妊娠期GD患者應在新生兒出生時即進行臍血TRAb檢測，若出生時無法檢測，應在出生后盡快測定新生兒TRAb水平，但目前TRAb預測新生兒甲亢尚無統一的切值，有學者認為生后0～5 d TRAb>6.8 U/L，即應進行甲狀腺功能監測必要時給予相關治療[26]。臍血TSH及游離甲狀腺素僅反映胎兒的甲狀腺功能狀態，對新生兒甲亢的預測價值不大。生后3～7 d檢測TSH及游離甲狀腺素水平(甲亢癥狀出現早者除外)，并參照與其日齡相對應的甲狀腺激素參考范圍，若游離甲狀腺素升高預示可能發展為新生兒甲亢需要抗甲狀腺藥治療[27-28]。Banigé等[27]認為新生兒生后3～7 d TSH<0.9 mU/L應交由兒科醫師檢查，必要時給予早期治療以避免心血管及神經系統并發癥。由于母體抗甲狀腺藥及TSBAb的存在，甲亢癥狀出現往往延遲。多數新生兒GD癥狀出現于生后2周內，故早期甲狀腺功能檢測正常的應在生后10～14 d 再次檢測。也有出生45 d才出現癥狀的報道[1]，因此即使生后2周內沒有臨床及生化學甲亢的表現也應密切隨訪。若無自身免疫性甲亢的證據，如自身抗體陰性、甲狀腺組織無淋巴細胞浸潤，而有新生兒甲亢臨床及生化的特征，且停藥后復發，需考慮家族性或散發性非自身免疫性甲亢，及時行基因檢測以輔助診斷。

3.3新生兒期處理盡管新生兒GD被認為是暫時性的，但其急性期可合并心力衰竭等嚴重并發癥，遠期可有小頭畸形、智力低下等后遺癥，因此主張早期合理治療。由于PTU的肝毒性，新生兒甲亢的藥物治療首選MMI。其在新生兒應用中的起始劑量尚無統一說法，目前代表性的劑量為0.2～0.5 mg/(kg·d)[29]。有心動過速、高血壓等交感神經興奮表現者，應加用普萘洛爾2 mg/(kg·d)，在降低心率的同時可減少外周甲狀腺素向三碘甲狀腺原氨酸轉化[29]。難治性病例可聯合使用復方碘溶液(每日1～3滴)或碘化鉀(每日1滴)，應在MMI口服1 h后使用以避免碘被攝取而合成新的甲狀腺素，但由于存在碘逃逸現象不宜長期使用[29]。治療的同時還應注意監測生命體征，保證足夠的熱量及液體量。血流動力學不穩定、呼吸窘迫或心力衰竭者，應在新生兒重癥監護病房內予呼吸支持及循環支持，可短期使用糖皮質激素以減少甲狀腺素的合成以及外周甲狀腺素向三碘甲狀腺原氨酸轉化[29]。重癥病例也有學者推薦使用靜脈丙種球蛋白，劑量為1 g/kg×2次[21]。此外還有血漿置換后繼以復方碘溶液治療的報道[30]。TRAb半衰期約12 d，新生甲亢持續時間取決于所含母體TRAb水平，隨著來自母體TRAb的清除，一般在6個月內緩解。每1～2周應監測甲狀腺功能，逐漸減少MMI劑量，若游離甲狀腺素恢復正常，則停用MMI，療程一般1～2個月[29]。目前不推薦左旋甲狀腺素聯合MMI(阻斷-替代)治療[22]。對于生化異常而無臨床表現者是否需要治療仍存在爭議。

家族性或散發性非自身免疫性甲亢藥物治療與新生兒GD相同，根本的治療是甲狀腺全切術和(或)放射性碘治療，若新生兒對藥物治療反應良好，可推遲至幾個月或幾年后[31]。McCune-Albright綜合征目前尚無有效根治方法，以對癥治療為主，對于合并甲亢者，藥物治療停藥后常復發，也推薦首選手術或放射性碘治療[32]。

目前認為母親接受中等劑量的抗甲狀腺藥(MMI 20～30 mg/d，PTU<300 mg/d)治療，母乳喂養是安全的[33]，但新生兒應定期進行甲狀腺功能檢測以確保沒有發生甲減。Azizi[34]對42名母親接受中等劑量MMI治療且母乳喂養的新生兒隨訪了48～84個月，其生長發育和智力發育情況與母親正常者比較差異無統計學意義。

4 新生兒甲亢的預后

新生兒甲亢的預后取決于胎兒/新生兒甲亢的持續時間和臨床表現的嚴重程度。急性期若未及時處理，病情進展迅速，病死率可高達12%～20%[1]。目前有關遠期不良后果的相關報道較少。Hollingsworth和Mabry[35]報道的4例新生兒甲亢均有智力障礙，3例體格發育不良。Daneman和Howard[36]報道的8例新生兒甲亢在2歲或更大時體格發育均正常，但6例顱頜骨發育不全，而其中4例還伴智力障礙。另一項研究中17例母親孕期接受甲狀腺藥物治療的兒童7～8歲時甲狀腺體積、甲狀腺功能及智力運動發育與正常相比差異無統計學意義[37]。McCune-Albright綜合征預后差異較大，一般認為不會影響患兒的正常壽命，但合并庫欣綜合征新生兒期即出現癥狀的病死率高，目前報道的6例中，僅1例存活至2歲以后[38]。

5 結語