舌下含服粉塵螨滴劑聯合布地奈德福莫特羅治療重度支氣管哮喘療效及安全性分析*

杜麗娟，林建華 ，白文梅 ，王 兵，楊 劍

（1.新疆維吾爾自治區中醫醫院，新疆 烏魯木齊 830000； 2.新疆維吾爾自治區烏魯木齊市中醫醫院，新疆烏魯木齊 830000； 3.新疆醫科大學附屬中醫醫院，新疆 烏魯木齊 830000）

目前，支氣管哮喘主要采用糖皮質激素聯合長效β-受體激動劑吸入治療，雖能有效控制癥狀，但患者急性發作頻率仍然較高，總體療效不佳［1］。布地奈德福莫特羅為新型復合干粉吸入劑，為布地奈德、福莫特羅復方制劑，屬糖皮質激素，具有高效局部抗炎作用，能有效緩解哮喘癥狀，但對于重度支氣管哮喘效果不佳。塵螨是誘發變應性疾病最常見的變應原，同時也是導致支氣管哮喘加重的重要原因，能對塵螨耐受的患者再次接觸該變應原不會再發生過敏反應，故采用特異性塵螨過敏原免疫療法對重度支氣管哮喘的治療十分有效［2］。本研究中探討了舌下含服粉塵螨滴劑聯合布地奈德福莫特羅治療重度支氣管哮喘的療效與安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《支氣管哮喘防治指南（2008年）》［3］中有關重度支氣管哮喘診斷標準；年齡18～80歲；支氣管舒張試驗為陽性；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：治療前1個月內接受過β-受體激動劑、糖皮質激素或抗膽堿藥物治療；既往肺部外科手術史；肺部器質性疾??；合并精神疾病或拒絕依從。

病例選擇與分組：選取新疆維吾爾自治區中醫醫院2016年8月至2017年8月收治的重度支氣管哮喘患者100例，按隨機數字表法分為兩組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝50）

1.2 方法

兩組患者均采用常規糖皮質激素、抗菌藥物等治療。對照組患者在此基礎上鼻吸布地奈德福莫特羅粉吸入劑（瑞典AstraZenecaAB公司，國藥準字H20090773，規格為每吸 160 μg ∶4.5 μg），每次 160 μg，每日 2 次；觀察組患者在對照組基礎上加用舌下含服粉塵螨滴劑（浙江我武生物科技股份有限公司，國藥準字S20060012，規格為每瓶 2 mL，蛋白濃度 1 號為 1 μg／mL、2號為10 μg ／mL、3 號為 100 μg ／mL、4 號為 333 μg ／mL、5 號為1 000 μg／mL）治療，第 1周給予粉塵螨滴劑 1號，用量為1滴，之后每天遞增1滴至第4天4滴，第5天增至6滴，之后每天2滴至第7天10滴；第2周給予2號，第3周給予3號，給藥劑量同第1周；第4周給予4號，每次3滴；從第5周開始給予5號，每次2滴。兩組療程均為6個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

呼吸功能指標：采用日本捷斯特HI-101型肺功能測試儀檢測第1秒用力呼氣容積（FEV1）和FEV1／用力肺活量（FEV1／FVC）；使用德國 PEF-3型百瑞峰流速儀檢測最大呼氣流量（PEF）和PEF變異率（PEFR）。

炎性因子：清晨采集患者空腹外周靜脈血3 mL，經2 000 r／min離心15 min后，取上清液置-80℃貯存待測，采用酶聯免疫吸附（ELISA）法測定血清白細胞介素4（IL-4）、白細胞介素 5（IL-5）及腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平，試劑盒均由北京樂博生物科技有限公司提供，操作過程嚴格按照試劑盒配套說明書進行。

臨床療效［4］：顯效為臨床體征和癥狀明顯緩解或消失，最大呼氣流量（PEF）升高超過25%；有效為臨床體征和癥狀有所緩解，PEF升高15% ～25%；無效為臨床體征和癥狀未改善甚至惡化，最大呼氣流量增加不足15%。以前兩者合計為總有效。

不良反應情況：記錄治療期間患者皮疹、便秘、口干等。

1.4 統計學處理

采用SPSS 18.0統計學軟件分析。計量資料用均數±標準差（）表示，行t檢驗；計數資料用率（%）表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n＝50］

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，ng／mL，n ＝50）

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，ng／mL，n ＝50）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05；與對照組治療后相比，＃P＜0.05。表 4 同。

組別IL-4 IL-5 TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對照組t值P值9.41±0.93 9.50± 0.98 0.293 0.482 5.08±0.78*＃7.38 ±0.96*5.281 0.021 10.72±0.54 10.67 ±0.53 0.301 0.432 6.91±1.13*＃9.73 ±1.45*6.381 0.016 8.89±1.42 8.78 ±1.38 0.332 0.413 5.13±1.25*＃7.29 ±1.78*5.413 0.018

表4 兩組患者呼吸功能指標比較（±s，n＝50）

表4 兩組患者呼吸功能指標比較（±s，n＝50）

組別FEV1（L） FEV1／FVC（%） PEF（L ／s） PEFR（%）觀察組對照組t值P值治療前1.89 ±0.39 1.91 ±0.42 0.391 0.514治療后3.31 ±0.52*＃2.23 ± 0.71*4.183 0.028治療前59.38 ± 5.31 60.11 ± 5.39 0.402 0.382治療后90.08 ± 7.81*＃77.23 ± 6.92*11.931 0.001治療前4.12 ±0.31 4.19 ±0.29 0.478 0.314治療后6.91 ±0.58*＃5.61 ± 0.49*4.028 0.031治療前34.91 ± 7.89 34.87 ± 7.94 0.413 0.361治療后7.39 ± 1.34*＃12.31 ±2.34*6.383 0.017

表5 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n＝50］

3 討論

支氣管哮喘是由多種炎性細胞參與引起的慢性炎癥性疾病，氣道以慢性炎癥病變為主，極易對激發因子產生氣道高反應，患者多表現為廣泛多變的可逆性氣流受限，如果病情無法被控制，就會進一步惡化并發生氣道重塑，患者的肺功能進行性下降，嚴重影響患者生存質量。布地奈德福莫特羅是傳統的糖皮質激素＋長效β-受體激動劑的復合制劑，有平喘和抗炎效果，但其癥狀控制率較低，療效不佳［5］。粉塵螨滴劑是針對螨蟲這一過敏性哮喘重要致病原因的特異性免疫藥物［6］。粉塵螨滴劑主要成分為粉塵螨代謝培養基生理鹽水浸出液，能由低劑量逐漸增加劑量，在達到維持劑量后堅持一定時間的療程，誘導機體的免疫系統慢慢產生耐受過敏原，使患者再次接觸過敏原時過敏癥狀減輕或不再過敏［7］。

本研究結果顯示，觀察組治療有效率顯著高于對照組，提示聯合治療能顯著提高療效。由于粉塵螨滴劑能有效逆轉患者CD4T細胞亞群中Th1／Th2的比例失調，將高Th2應答轉化為Th1應答優勢，從而降低IgE表達，調節變應原特異性抗體，減少患者對粉塵螨的過敏反應，最終達到治療目的。有研究顯示，粉塵螨滴劑舌下含服能改善哮喘患兒的癥狀，糾正Th1／Th2的平衡，對兒童變態反應性哮喘效果良好［8］。

本研究還發現，兩組治療后的FEV1，FEV1／FVC，PEFR，PEF均較治療前顯著改善，且觀察組明顯優于對照組?？梢娚嘞潞蹓m螨滴劑能顯著改善患者的呼吸功能，這是因為其能避免患者受變應原刺激，長期應用有助于肺功能的改善［9］。

本研究結果顯示，兩組患者治療后的IL-4，IL-5，TNF-α均較治療前顯著改善，且觀察組明顯優于對照組。支氣管哮喘是由細胞因子介導發生的氣道炎癥，IL-4，IL-5和TNF-α均參與了這一炎性反應過程［10］。IL-4可加強內皮細胞的黏附分子的表達，并增強單核細胞、嗜酸性粒細胞等與內皮細胞相結合，從而使炎性細胞對局部組織進行浸潤；同時還能對肺泡巨噬細胞起到趨化作用，促使其釋放花生四烯酸和超氧陰離子，使氣道炎性反應加重。IL-5則是調節嗜酸性粒細胞功能的細胞因子，其水平升高與氣道高反應的發生有密切聯系，抑制其水平是治療哮喘的重要方式。TNF-α能激發細胞因子網絡，引起細胞因子的級聯反應，誘生其他的炎性介質，造成呼吸道炎性反應的進一步加重［11］。由于重度支氣管哮喘患者的血清、支氣管等分泌物中多存在嗜酸性粒細胞，這些激活的嗜酸性粒細胞可產生白三烯類物質，進而誘發嗜酸性粒細胞聚集，并引起一系列炎性反應。粉塵螨滴劑能減少白三烯類物質的釋放而減輕氣道炎性反應，還可抑制IgE介導的肥大細胞脫顆粒及支氣管對組胺的高反應性，聯合布地奈德福莫特羅能顯著緩解炎性反應，促進康復［12］。兩組不良反應發生率無明顯差異，表明粉塵螨滴劑的應用不會產生較大毒副作用，安全性較高。

綜上所述，舌下含服粉塵螨滴劑聯合布地奈德福莫特羅治療重度支氣管哮喘的療效較好，可有效改善呼吸功能，緩解炎性反應，安全性較高，值得推廣。