125I放射性粒子植入術治療高危非轉移性前列腺癌的遠期隨訪研究

張 帆 黃 毅* 馬潞林 王俊杰 冉維強

1. 北京大學第三醫院泌尿外科（北京 100083）;2. 北京大學第三醫院腫瘤放療科; 3. 北京大學第三醫院超聲科

對于臨床高危非轉移性前列腺癌患者，即存在任一臨床高危因素（cT≥T2c，Gleason評分≥8分，穿刺前PSA≥20ng/mL），歐美指南推薦可選用前列腺根治性切除、外放射治療及放射性粒子植入術等方法作為初始治療[1,2]。本研究回顧性分析我院2007年1月至2016年3月接受前列腺放射性粒子植入術及輔助內分泌治療的臨床高危型前列腺癌患者并進行隨訪研究，擬探討前列腺放射性粒子植入術聯合輔助內分泌治療臨床高危非轉移性前列腺癌的臨床意義。

對象與方法

一、臨床資料

本組112例，入選標準：經前列腺穿刺活檢診斷為前列腺腺癌，臨床評估為非轉移性前列腺癌，且存在任一臨床高危因素（cT≥T2c，Gleason評分≥8分，穿刺前PSA≥20ng/mL）；排除標準：患者存在腫瘤遠處轉移、臨床資料不全等，所有患者均接受125I前列腺放射性粒子植入術治療。本組患者年齡61～85歲，平均（75.1±5.5）歲；穿刺前PSA 4.0～117.0 ng/mL，平均（25.2±28.8）ng/mL；穿刺Gleason評分6分13例（11.6%），7分44例（39.3%），≥8分55例（49.1%）；臨床分期≤T2a期25例（22.3%），T2b期22例（19.6%），≥T2c期65例（58.0%）；具有1個、2個及3個高危因素的前列腺癌患者分別為27例（24.1%）、42例（37.5%）和43例（38.4%）。

二、前列腺放射性粒子植入術

放射性粒子治療三維治療計劃系統和質量驗證系統由美國SSGI公司生產。穿刺固定器、模板、步進器、18G粒子植入針和Mick槍等輔助設備由美國Mick Radio Nuclear公司生產，直腸超聲診斷儀由丹麥B-K公司生產。放射性125I粒子由中國原子能研究院生產, 鎳鈦合金包殼。粒子植入術前一天行清潔灌腸。常規行前列腺CT或MR，應用三維治療系統行預計劃，初步了解需植入粒子數目和照射劑量。硬膜外麻醉，患者取截石位，常規留置Foley尿管，氣囊注水15mL。固定步進器、模板及直腸超聲探頭，移動步進器至超聲探頭進入直腸，超聲獲取前列腺基底層至尖部間隔5mm層厚橫斷圖像，傳遞至治療計劃系統，重建前列腺三維形態，按照引導系統指導，在超聲引導下將植入針送至前列腺中的準確位置，使用植入槍將粒子推入植入針尖部，將植入針后退，縱向釋放粒子進入前列腺，一個針位粒子植入完畢，重復植入其他針位粒子。術后3d行骨盆正側位X線片及前列腺CT，了解粒子分布情況。

三、術后隨訪、療效及不良反應評估

所有患者術后均應用輔助內分泌治療，內分泌治療時間為6～12個月，行全雄激素阻斷。術后定期檢測血清PSA水平，每6個月行胸片及全身骨掃描檢查；記錄患者治療前、治療后3個月、1年的IPSS評分。生化進展定義為PSA大于治療后最低值2ng/mL，隨訪患者無生化進展生存率、腫瘤特異性生存率和總體生存率。

術后3個月評估患者的尿道及直腸不良反應，3個月以后隨訪患者并記錄為手術遠期并發癥。排尿及尿道癥狀根據美國近距離放療協會（ASTRO）推薦分級：0級為沒有癥狀；Ⅰ級為輕度燒灼感、尿頻、每晚2～3次；Ⅱ級為中度燒灼感、尿頻、每晚4～6次，肉眼血尿；Ⅲ級為重度燒灼感、尿頻、每晚7～10次；Ⅳ級為尿道梗阻，需留置尿管。直腸并發癥判斷根據美國腫瘤放射治療協作組（RTOG）推薦分級：Ⅰ級為里急后重，黏液便；Ⅱ級為間斷直腸出血；Ⅲ級為潰瘍；Ⅳ級為腸梗阻，腸瘺，需要輸血。

四、統計學方法

本研究采用SPSS 18.0軟件進行數據分析，生存率組間比較應用Kaplan-Meier生存曲線分析，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

結 果

112例前列腺癌患者粒子植入手術均順利完成，術后隨訪10～118個月，平均55.8個月。在隨訪期間，42例（42/112，37.5%）高危前列腺癌患者出現生化進展，平均生化進展時間為27.6個月；17例（17/112，15.2%）患者在隨訪期間死亡，其中8例（8/112，7.1%）患者死亡原因為前列腺癌進展。本組患者3年無生化進展生存率、腫瘤特異性生存率和總體生存率分別為72.8%、96.3%和88.9%，5年無生化進展生存率、腫瘤特異性生存率和總體生存率分別為61.7%、91.5%和85.1%；前列腺粒子植入術治療高危非轉移前列腺癌患者無生化進展生存率、腫瘤特異性生存率和總體生存率Kaplan-Meier生存曲線見圖1A、圖1B和圖1C，具有1個、2個及3個高危因素的前列腺癌患者的無生化進展生存率Kaplan-Meier生存曲線見圖1D，分組比較無生化進展生存率存在顯著性差異（P＜0.001）。

圖1 前列腺癌患者精子植入治療后3種生存率的情況

本組患者治療前IPSS評分平均9.7分，治療后3個月平均IPSS評分11.8分，治療后1年平均IPSS評分9.5分。術后3個月內本組患者71例（71/112，63.4%）患者發生尿道不良反應，其中Ⅰ級46例（41.1%），Ⅱ級17例（15.2%），Ⅲ級3例（2.7%），Ⅳ級5例（4.7%）；18例（18/112，16.1%）患者出現直腸不良反應，其中Ⅰ級15例（13.4%），Ⅱ級3例（2.8%）。在遠期隨訪過程中；2例（2/112，1.8%）患者發生尿道狹窄需內鏡手術治療；2例（2/112，1.8%）患者發生尿潴留；4例（4/112，3.6%）患者發生直腸出血，其中2例（2/112，1.8%）患者出血嚴重需要輸血。

討 論

前列腺癌近年來在我國呈現顯著增長的趨勢[3]。D'Amico分級是目前應用范圍最廣的前列腺腫瘤危險程度分級系統，在指導治療和評估預后等方面發揮重要作用；其主要依據患者穿刺前PSA、臨床分期和穿刺Gleason評分將前列腺腫瘤患者分為不同的危險級別，對于存在任一臨床高危因素（cT≥T2c，Gleason評分≥8分，穿刺前PSA≥20ng/mL）的患者即為臨床高危型前列腺癌患者，此類患者通常腫瘤進展相對快速，初始治療后較早出現去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），遠期腫瘤特異性生存率相對較低。目前，針對臨床高危型前列腺癌通常以外放射治療輔助內分泌治療作為主要的初始治療方法，對于適當患者也可選擇前列腺根治性切除術[4-6]，單純放射性粒子植入術尚未成為臨床高危型前列腺癌的標準初始治療手段。

前列腺放射性粒子植入術是一種微創的近距離放射治療前列腺癌的方法。最早Barringer等于1917年完成首例經會陰鐳針植入治療前列腺癌，Whitemore等[7]于1972年首創經恥骨后開放途徑在前列腺內永久植入125I粒子行內放療法。此后，經直腸超聲技術、新的放射性核素、計算機治療計劃系統等新技術不斷涌現，前列腺放射性粒子植入技術逐步完善并成為治療前列腺癌的重要方法之一。放射性粒子植入術可使前列腺及周圍組織達到與外照射相同的照射強度，而對鄰近器官的損傷相對較小，相關不良反應發生率相對較低。

目前，國內已有部分學者應用前列腺粒子植入術治療臨床高危前列腺癌的相關報道，但缺乏遠期隨訪研究。我科自2007年起應用放射性粒子植入術對臨床高危非轉移性前列腺癌進行治療，本研究總結112例患者的遠期隨訪資料，平均隨訪時間55.8個月，擬評估接受放射性粒子植入的高危前列腺癌患者遠期預后。本組資料中，在隨訪期間42例（42/112，37.5%）高危前列腺癌患者出現生化進展，平均生化進展時間為27.6個月，3年及5年無生化進展生存率分別為72.8%和61.7%。Yaxley等[8]聯合應用粒子植入和內分泌治療高危前列腺癌，5年無生化進展生存率為74.2%，與本研究結果相近。

本研究中，具有1個、2個及3個高危因素的高危型前列腺癌患者的無生化進展生存率比較存在顯著性差異（P＜0.001），Yaxley等[8]通過對接受粒子植入治療高危型前列腺癌隨訪發現，存在1個、2個和3個高危因素者5年無生化進展生存率分別為81.9%、67.5%和51.9%，其間差異同樣存在統計學意義，這表明對于cT≥T2c、Gleason評分≥8分且穿刺前PSA≥20ng/mL者在高危前列腺癌中進展更為迅速，是否早期需要更為積極的干預值得研究。

根治性前列腺切除術用于高危前列腺癌的初始治療同樣能夠改善患者的預后，Savdie等[9]通過對高危前列腺癌患者行前列腺根治性切除術及粒子植入術進行大于10年的遠期隨訪，行前列腺根治性切除術后患者5年及10年無生化進展率分別為65.5%及55.4%，粒子植入患者術后5年及10年無生化進展率為79.6%及53.6%，均明顯改善患者腫瘤學預后。我科近年同樣應用根治性前列腺切除術對高危前列腺癌進行治療，但目前仍然沒有前瞻性隨機對照研究比較兩者在腫瘤控制方面的優劣[10]。所以，目前高危前列腺癌的治療應根據患者自身情況和醫師經驗等綜合決策治療方案。

在不良反應方面，患者治療前IPSS評分平均9.7分，治療后3個月平均IPSS評分11.8分，術后3個月內63.4%患者發生尿道不良反應；前列腺粒子植入術后2～3個月患者易出現排尿癥狀加重，IPSS評分數值升高，考慮與放射性粒子局部產生射線并造成放射性尿道炎有關。若出現IV級尿道不良反應則需留置尿管，本組患者術后發生尿潴留比率為4.7%（5/112）；Cosset等[11]通過對675例前列腺粒子植入術后患者隨訪發現，5.78%患者術后出現III-IV級尿道不良反應，與本研究的隨訪數據相似（8/112，7.4%）。一般情況下，隨著放射性粒子能量逐漸衰減及內分泌治療縮小前列腺體積，尿道不良反應在粒子植入3～6個月后逐漸緩解，排尿癥狀改善，本組患者治療后1年平均IPSS評分降為9.5分。術后3個月評估直腸不良反應出現直腸出血2例，未出現美國腫瘤放射治療協作組（RTOG）分級Ⅲ級和Ⅳ級直腸不良反應。在術后遠期隨訪過程中，2例患者分別于術后13個月、18個月接受經尿道手術治療尿道狹窄，4例患者發生直腸出血，其中2例患者出血嚴重需要輸血治療，本組患者術后遠期尿潴留及直腸出血的發生率與國外相關研究相似[12]。

綜上所述，應用125I放射性粒子植入術治療臨床高危非轉移性前列腺癌安全、有效，此方法值得推廣；但對于具有高危因素較多的前列腺癌患者，臨床進展相對迅速，預后較差，在臨床工作中應予以重視。