胰激肽原酶聯合強精湯對糖尿病不育癥精液質量及性激素水平的影響

尤傳靜 吳 強 丁旭鋒

1. 南京中醫藥大學沭陽附屬醫院（江蘇沭陽 223600）2. 宜興市婦幼保健院生殖健康科

男性不育癥是男科門診的一種常見病和多發病，最近的流行病學調查結果顯示，男性不育占不育夫婦的30%左右[1]。該病病因復雜，而少弱精子癥則是造成該病的主要原因[2-4]，人體內分泌環境的改變往往對男性精子的產生和成熟影響深遠。糖尿病（diabetes mellitus，DM）是目前臨床最常見的內分泌疾病且無法治愈，往往會導致機體內分泌紊亂，凡是能導致精子生成過程中任何一環節發生異常的因素均可以導致不育，國外已有諸多報道證實，糖尿病可以對嚴重降低男性精液質量[5-7]。目前暫無針對糖尿病不育的藥物，僅是單純的降血糖治療。本文采用胰激肽原酶腸溶片聯合強精湯治療糖尿病不育癥，取得一定的療效，同時通過檢測患者性激素水平，闡釋其部分作用機制。

資料與方法

一、一般資料

本研究選取2015年1月至2016年12月在本科接受治療的64例男性不育癥患者作為研究對象，隨機分為治療組和對照組各32例。兩組患者在年齡及病程方面差異無統計學意義，具有可比性。患者均進行常規基礎治療，包括對患者的糖尿病知識教育、控制飲食、適當體育鍛煉，控制血糖。

二、診斷標準

糖尿病不育癥的診斷標準：（1）年齡30至40歲,參照2型糖尿病診斷明確最少5年上的患者[8]；（2）夫妻有一年或一年以上正常性生活，在未采取避孕措施的情況下，妻子未懷孕，同時排除女方因素；（3）WHO制定少弱精子癥標準：最少兩次精液常規學檢測均提示精子密度低于20×106/mL；精子活動力評定：A級精子活力少于25%或A級和B級精子總合活力低于50%。

三、納入標準

（1）符合Ⅱ型糖尿病診斷標準5年以上的患者；（2）符合WHO制定少弱精子癥標準；（3）年齡在30至40歲有生育意愿者。

四、排除標準

（1）不符合Ⅱ型糖尿病或者確診為Ⅱ型糖尿病不足5年的患者，不符合男性不育癥診斷標準；（2）配偶有不孕疾患造成無法生育的患者；（3）性功能障礙的患者；（4）服用抗癌、降血壓、抗生素及精神病類藥物易對精子產生影響的患者；（5）外生殖器先天畸形、睪丸萎縮發育不良或隱睪、輸精管阻塞或缺如、中重度精索靜脈曲張的患者；（6）心腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病的患者。

五、治療方法

治療組在原降糖治療方案的基礎上服用胰激肽原酶腸溶片，每天3次，每次120單位。同時服用中藥科室協定方強精湯治療。強精湯組成為：枸杞子30g、覆盆子30g、女貞子30g、菟絲子30g、黃精20g、淫羊藿20g、當歸20g、石決明15g、珍珠母15g、龍骨15g、牡蠣15g、赤芍8g、丹參8g、紅花8g、三七8g、何首烏6g。每天2次水煎服，飯前服用。對照組予以口服葡萄糖酸鋅片聯合五子衍宗丸治療。葡萄糖酸鋅片一日3次，每次70mg；五子衍宗丸一日2次，一次6g，亦連服3個月。3個月后檢測患者精液質量及性激素水平。用藥過程中監測患者血糖，并記錄藥物不良反應。

六、療效標準

以《中藥新藥治療男性不育的臨床研究指導原則》為標準：治愈 ：配偶成功受孕，精子密度達到正常范圍高于40×106/mL；顯效：配偶未受孕，但治療后精子活力、密度等均已正常（精子密度達到20×106/mL但低于40×106/mL）；有效：精子功能依舊不正常（精子密度低于20×106/mL，但較治療前提高1倍），但常規檢查中精子質量有明顯改善；無效：治療前后, 精子活力及臨床癥狀無明顯變化[9]。總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數×100%。同時分別記錄治療前后患者精液常規學檢測治療及血清中睪酮（T）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平。

七、統計學方法

采用SPSS 18.0統計學軟件對數據進行統計分析。 計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

結 果

所有64例病例資料均未失訪。

一、治療前后療效比較

治療后治療組妊娠率、顯效率、總有效率均明顯提高且明顯優于對照組（P＜0.01），見表1。

表1 兩組治療前后療效比較（例）

二、精液常規檢測變化情況

以第四版WHO精液檢查標準，兩組治療后的a級精子（%）、（a+b）級精子（%）、精子活動率及密度與治療前比較差異均有統計學意義（P＜0.01），且治療組改善優于對照組，差異具統計學意義（P＜0.01）；精液量前后比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組精液常規檢測變化比較（）

表2 兩組精液常規檢測變化比較（）

與治療前比較, *P＜0.01; 與對照組治療后比較, #P＜0.01

組別 精液量(mL) a級精子(%) ( a+b)級精子(%) 精子活動率(%) 精子密度(106/mL)治療組 治療前 3.12±1.1 12.24±4.7 28.53±8.1 29.47±10.5 17.18±7.5治療后 3.21±1.7 27.24±7.4*# 57.19±10.9*# 57.65±12.2*# 49.64±12.8*#對照組 治療前 3.27±1.5 11.91±7.5 29.11±9.3 30.21±11.3 16.88±8.2治療后 3.25±1.2 19.3±6.5* 35.02±11.1* 41.28±10.4* 34.3±10.8*

三、精液運動參數檢測變化情況

治療組治療后直線速率（VSL）、平均路徑速率（VAP）、精子頭側擺幅度（ALH）、鞭打頻率（BCF）、較治療前改善明顯，差異具統計學意義（P＜0.01）；曲線速率（VCL）、直線性（LIN）、擺動性（WOB）、前向性（STR）無明顯改善，差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組直線速率（VSL）、平均路徑速率（VAP）較治療前提高，且具統計學意義（P＜0.01）；精子頭側擺幅度（ALH）、鞭打頻率（BCF）、曲線速率（VCL）、直線性（LIN）、擺動性（WOB）、前向性（STR）治療前后比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組直線速率（VSL）、平均路徑速率（VAP）改善均優于對照組，差異具統計學意義（P＜0.01，見表3）。

表3 兩組精子運動參數檢測變化比較（）

表3 兩組精子運動參數檢測變化比較（）

與治療前比較, *P＜0.01; 與對照組治療后比較, #P＜0.01

組別 VSL(μm/s)VCL(μm/s) VAP(μm/s) ALH(μm) BCF(Hz) LIN(%) WOB(%) STR(%)治療組 治療前 26.2±8.3 20.1±6.7 18.63±3.5 1.27±0.6 5.1±2.1 43.2±7.8 66.9±7.1 60.6±6.6治療后 40.8±7.3*# 20.9±5.8 38.32±6.3*# 2.89±0.4* 7.3±1.7* 42.7±5.9 68.1±7.2 59.3±5.9對照組 治療前 27.3±6.9 19.3±8.1 18.22±5.4 1.31±0.4 5.4±1.8 42.9±6.6 65.6±7.7 58.6±7.1治療后 32.1±5.1* 20.3±7.1 23.5±4.9* 1.38±0.5 5.5±1.1 43.5±7.5 67.6±6.6 59.3±4.8

四、性激素檢測變化情況

治療組治療后T及FSH水平均上升明顯，差異有統計學意義（P＜0.01），而LH無明顯上升，差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組治療后T、FSH和LH均無明顯改變，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組治療前后性激素水平比較（例）

討 論

Ⅱ型糖尿病是臨床多發病、常見病，占糖尿病群體的絕大多數，其發病有逐年年輕化趨勢。隨著我國二胎政策的落實，年輕男性糖尿病患者生育需求的增多，優生優育問題逐漸顯現，主要表現在糖尿病對精液質量的影響[9]。糖尿病不僅僅影響精子活動力、精子畸形率、精子密度等，還導致精子DNA碎片化明顯增多，精子線粒體的異常改變等。國外實驗研究表明，高血糖狀態可以導致睪丸質量、生精小管直徑和精子活力下降，睪丸血管總數減少，畸形精子增多[10]。附睪頭部和尾部出現 Mg2+ATP酶和Na+-K+ATP酶活性降低，而Ca2+ATP酶活性均顯著降低,檢測附睪液發現堿性磷酸酶活性降低，導致附睪功能嚴重受損[11]。在這同時糖尿病產生的大量活性氧（ROS）損傷線粒體，釋放大量細胞色素c（Cyt c），激活凋亡蛋白酶caspase3等物質，使細胞凋亡，影響精子的生成[12]。精子形態與精子動力學參數兩者之間有著密切的關系，國外研究已明確證實。精子畸形率過高與精子動態異常多項參數呈明顯的正相關，導致其運動速率和空間位移程度的降低，影響精子的運動質量和軌跡[13,14]。有研究結果表明，精子形態異常組與正常組相比，VCL、VSL、VAP、ALH、BFC顯著降低，說明精子畸形率過高與精子動態異常多項參數呈明顯的正相關，導致其運動速率和空間位移程度的降低，影響精子的運動質量和軌跡。只有正常形態精子達到一定的比例，才能維持其活力在正常范圍。畸形精子運動能力減弱，會影響其在女性生殖道內的運動，使精子受精能力下降，造成不育。糖尿病亦會導致下丘腦-垂體-睪丸功能紊亂和Leydig細胞損傷，造成T、LH、FSH異常，造成生精障礙[15]。糖尿病患者葡萄糖利用障礙，繼而在多種酶的催化下，轉化為磷酸果糖，從而使精漿中果糖含量增加，損傷精子[16]。胰激肽原酶又稱血管舒緩素或胰激肽釋放酶，擴張微血管，促進血流，使器官組織灌注增加，改善器官組織的代謝，促進精子運動，使精子活力提高；同時增加睪丸血液供應，提高曲精小管壁膜的通透性；又可參與精子發生機制，調整性激素水平，改善生精功能；增加精子穿透女性宮頸黏液的能力。

傳統中醫對糖尿病和男性不育癥均有詳細記載，糖尿病為“消渴”，少弱精子癥屬于“精少”“精冷”，不能生育則稱為“無子”“無嗣”“斷續”。疾病后期最終辯證均為“陰陽兩虛”。本方枸杞子有滋補肝腎的功效。《本草通玄》曰：“枸杞子，補腎益精，水旺則骨強，而消渴、目昏、腰疼膝痛無不愈。”覆盆子和女貞子均可滋補肝腎、強腰膝、烏虛明目。《本草備要》記載：“益肝腎，安五臟，強腰膝，明耳目，烏須發，補風虛，除百病。”菟絲子則具有補腎益精、養肝明目、止瀉、安胎的作用。《本草匯言》：“菟絲子，補腎養肝，溫脾助胃之藥也。黃精和淫羊藿具有補腎陽，強筋骨，祛風濕的功用。當歸養血活血之功效甚，石決明、珍珠母、龍骨、牡蠣4味藥物為貝殼類藥物及礦物類藥物，均含有豐富的微量元素，對精子的生成均有重要的作用。赤芍、丹參、紅花、三七4味藥物活血通絡，現代藥理學研究表明均可促進局部微循環，改善局部代謝，促進精子生成。何首烏具有養血滋陰之效，同時可以促進性腺發育，增強精子活力。縱觀此方，補腎填精之法與疏經通絡之功結合，補中有通，通中含補，諸藥之功效均可發揮，療效顯著。聯合胰激肽原酶治療，中西結合，療效顯著，此方為我科協定方劑，具有一定的調整性激素水平的作用，值得廣大基層醫院推廣。