體重指數對冠心病行經皮冠狀動脈介入治療術后患者血小板高反應性及長期預后的影響

王歡歡，姚懿，唐曉芳，宋瑩，許晶晶，蔣萍，姜琳，趙雪燕，高展，張茵，宋雷，高立建，陳玨，喬樹賓， 楊躍進，高潤霖，徐波，袁晉青

對于急性冠狀動脈綜合征（ACS）和經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者阿司匹林聯合氯吡格雷已成為標準抗血小板治療策略[1]。然而臨床實踐發現，即使在應用雙聯抗血小板治療的前提下，部分患者存在血小板高反應性（HTPR），進而發生死亡、心肌梗死、腦卒中等不良缺血事件[2]。血小板功能檢測如血栓彈力圖是發現那些存在HTPR的患者重要方法，也為抗血小板藥物的個體化治療提供參考依據，以期改善臨床預后[3]。

肥胖是冠心病的危險因素之一[4]，但近年來不少研究均顯示肥胖的冠心病患者預后要好于非肥胖者，此種現象也被稱為“肥胖悖論”[5-6]，這可能與超重和肥胖患者對氯吡格雷的反應性減弱相關[7-9]，但另有文獻報道體重對于血小板反應性無明顯影響[10]。目前，體重與血栓彈力圖檢測所發現的HTPR及預后的關系尚存在爭議，尤其缺乏大規模中國冠心病PCI患者相關臨床數據。因此，本研究的目的旨在通過對單中心、大樣本接受PCI的冠心病患者2年隨訪結果的分析，探討體重指數（BMI）對HTPR的影響以及與PCI患者臨床遠期預后的關系。

1 資料與方法

研究對象：本研究為單中心、前瞻性、觀察性研究，納入2013年1月至2013年12月于阜外醫院行PCI的冠心病患者10 724例，其中4 606例患者術后12～72 h有血栓彈力圖檢測報告，排除低體重[體重指數（BMI）： ＜18.5 kg/m2] 患者 39 例，本研究共納入4 567例患者。

分組：根據BMI將患者分為三組：正常體重組（18.5～24.0 kg/m2，n=1 107）、超重組（24.0～28.0 kg/m2，n=2 328）和肥胖組（≥28.0 kg/m2，n=1 132）。由于低體重者（BMI＜18.5 kg/m2，n=39）例數過少，避免影響統計效力，故此部分患者未納入該項研究。血栓彈力圖 -二磷酸腺苷誘導的纖維蛋白凝塊強度（血栓彈力圖-MAADP）＞47 mm定義為HTPR[11]。方法：所有入選患者，術前盡早給予阿司匹林300 mg負荷量,同時氯吡格雷300～600 mg。對于無禁忌證且術前無長期口服抗血小板藥物的擇期PCI患者，術前至少24 h口服阿司匹林300 mg負荷量，同時氯吡格雷300 mg。術后阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d雙聯抗血小板治療推薦至少1年。冠狀動脈造影結果用定量冠狀動脈測量（QCA）進行評價。本研究已通過醫院倫理委員會審核。患者均已簽署知情同意書。

臨床事件隨訪：術后通過門診隨訪、電話隨訪和書信隨訪觀察2年主要不良心腦血管事件（MACCE），包括死亡、心肌梗死、血運重建、支架內血栓和腦卒中。死亡包括任何原因造成的死亡；心肌梗死診斷依據第三版心肌梗死全球定義[12]；血運重建和支架內血栓診斷依據學術研究聯盟（ARC）發表的定義[13]；腦卒中依據神經系統癥狀及影像學資料進行診斷。

統計學方法：統計學處理使用SPSS 20.0統計軟件。計量資料以均值±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較用方差分析；計數資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗。應用Logistic多因素回歸模型分析HTPR的獨立危險因素，納入變量包括：年齡、性別、BMI、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、左心室射血分數（LVEF）＜40%、中度腎功能不全（腎小球濾過率＜60 ml/min）以及血小板計數；應用COX回歸模型分析MACCE的獨立預測因子，納入變量包括BMI、HTPR、性別、年齡、高血壓、高血脂、糖尿病、腦血管疾病、吸煙、LVEF＜40%、中度腎功能不全和血小板計數。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

三組患者臨床基線資料（表1）：三組患者中，年齡差異有統計學意義（P=0.004），余基線資料組間比較差異均無統計學意義。在4 567例患者中，1 317（28.8%）例患者存在HTPR，三組（正常體重組、超重組和肥胖組）患者HTPR的發生率差異無統計學意義（28.5% vs 29.3% vs 28.4%，P=0.818）。

表1 三組患者臨床基線資料的比較[例（%），

表1 三組患者臨床基線資料的比較[例（%），

注：ACS：急性冠狀動脈綜合征；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HTPR：血小板高反應性；血栓彈力圖-MAADP：血栓彈力圖-二磷酸腺苷誘導的纖維蛋白凝塊強度

項目 正常體重組 (n=1 107) 超重組 (n=2 328) 肥胖組 (n=1 132) P值年齡 (歲) 58.2±9.8 58.4±10.3 57.3±10.2 0.004男性 842 (76.1) 1 786 (76.7) 879 (77.7) 0.668吸煙 608 (54.9) 1 342 (57.6) 628 (55.5) 0.371合并疾病糖尿病 324 (29.3) 691 (29.7) 345 (30.5) 0.949高血壓 731 (66.0) 1 495 (64.2) 736 (65.0) 0.508高血脂 741 (66.9) 1 614 (69.3) 773 (68.3) 0.669腦血管疾病 124 (11.2) 256 (11.0) 106 (9.4) 0.270左心室射血分數＜40% 12 (1.1) 22 (0.9) 10 (0.9) 0.732中度腎功能不全 67 (6.1) 159 (6.8) 78 (6.9) 0.235臨床表現ACS 611 (55.2) 1 318 (56.6) 665 (58.7) 0.313穩定性冠心病 404 (36.5) 842 (36.2) 376 (33.2) 0.469實驗室指標白細胞 ( ×109/L) 6.7±1.6 6.7±1.6 6.7±1.6 0.823血小板 ( ×109/L) 206±55 208±57 206±53 0.780血紅蛋白 ( g/L) 143±15 143±15 142±16 0.162總膽固醇 (mmol/L) 4.16±1.03 4.19±1.08 4.24±1.13 0.848 LDL-C (mmol/L) 2.46±0.87 2.49±0.91 2.54±0.95 0.507 HDL-C (mmol/L) 1.03±0.28 1.03±0.27 1.02±0.26 0.176藥物使用阿司匹林 1 089 (98.4) 2 302 (98.9) 1 118 (98.8) 0.457氯吡格雷 1 093 (98.7) 2 300 (98.8) 1 120 (98.9) 0.897 β受體阻滯劑 1 007 (91.0) 2 094 (89.9) 1 038 (91.7) 0.230鈣拮抗劑 536 (48.4) 1 180 (50.7) 576 (50.9) 0.399硝酸酯類 1 085 (98.0) 2 287 (98.2) 1 118 (98.8) 0.356他汀類 1 072 (96.8) 2 232 (95.9) 1 091 (96.4) 0.367血栓彈力圖血栓彈力圖-MAADP (mm) 34.6±17.8 34.6±18.1 34.9±17.2 0.662 HTPR 315 (28.5) 681 (29.3) 321 (28.4) 0.818

Logistic多因素分析顯示糖尿病為HTPR的獨立預測因子（P=0.046），年齡、性別、BMI、高血壓、高脂血癥、吸煙、LVEF＜40%、中度腎功能不全以及血小板計數均不能預測HTPR（圖1）。

2年隨訪期間，三組（正常體重組、超重組和肥胖組）患者的MACCE發生率差異無統計學意義（11.7% vs 10.7% vs 13.1%， P=0.109）（ 表 2）；獨立終點事件中，三組間比較差異有統計學意義（P＜0.008），而三組在死亡、心肌梗死、腦卒中以及支架內血栓的發生率上差異無統計學意義（P＞0.05）。

COX回歸模型分析納入的變量為：BMI、HTPR、性別、年齡、高血壓、高血脂、糖尿病、腦血管疾病、吸煙、LVEF＜40%、中度腎功能不全和血小板計數等，結果顯示：HTPR并非MACCE及各項獨立終點事件的獨立預測因素（圖2）。

圖1 血小板高反應性的Logistic多因素分析森林圖

表2 三組患者2年隨訪期間MACCE發生情況[例（%）]

圖2 COX回歸分析森林圖

3 討論

世界衛生組織將肥胖列為導致疾病負擔的十大危險因素之一，我國目前體重超重者已達22.4%，肥胖者為3.0%[14]。肥胖作為心血管疾病的重要危險因素，增加了心血管疾病的發病率和全因死亡率[15]，而且肥胖患者多種凝血因子的活性均增加，血小板聚集性增強[16]。

國外相關研究發現，對于急性心肌梗死或行血運重建的冠心病患者，無論是短期還是長期預后，肥胖患者的死亡率反而更低[5-6]，這種現象被稱為“肥胖悖論”。一項薈萃分析包括了250 152 例患者進行3.8 年的隨訪，結果顯示正常體重組的患者全因死亡及心原性死亡率更高[17]。然而并非所有的研究結果均支持“肥胖悖論”。德國的一項連續納入了890 例行PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者的研究[18]，結果顯示正常體重組、超重組和肥胖組的MACCE發生率差異無統計學意義，即使在心原性休克患者中，也并未觀察到“肥胖悖論”的現象。

早期小樣本研究顯示，超重和肥胖（BMI≥25 kg/m2）的患者服用氯吡格雷后血小板聚集性高于正常體重患者[8-9]。Bonello等[19]前瞻性納入73例PCI患者，給予氯吡格雷600 mg負荷量，應用血管擴張刺激磷酸蛋白（VASP）檢測方法，VASP≥50%定義為HTPR，根據血小板反應性來調整氯吡格雷劑量，使VASP＜50%， 結果顯示10%的患者該策略并未達到預期效果，其中根據BMI來進行氯吡格雷劑量調整并不能使VASP＜50%，因此，該研究結果提示HTPR與BMI并無明顯相關性。國外研究中超重的定義來源于世界衛生組織的標準，即BMI≥25 kg/m2。由于東西方人種的差異，中國肥胖薈萃分析合作工作組[14]制定的中國人的BMI界點分別為18.5 kg/m2、24.0 kg/m2和28.0 kg/m2。我國成萬鈞等[20]選取了204例行PCI的患者，術前給予300 mg氯吡格雷負荷，測定二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集率，服藥前血小板聚集率與服藥后聚集率絕對數差值≤10%界定為氯吡格雷低反應，結果顯示：肥胖組與正常體重組的氯吡格雷低反應現象存在顯著差異（26.1% vs. 7.4%，P＜0.05）,多因素分析表明：超重、肥胖和糖尿病是氯吡格雷低反應的獨立危險因素。

Montalescot等[21]在PCI術前使用VerifyNow評估血小板反應性，對于存在HTPR患者，予以針對性靜脈內阿司匹林，普拉格雷或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑加雙倍氯吡格雷負荷量的個體化抗血小板治療；結果發現，主要終點事件包括一年內死亡、心肌梗死、支架內血栓、腦卒中和緊急血運重建的發生率在監測組和常規治療組差異無統計學意義（34.6% vs 31.1%，P=0.10）。在2017年歐洲血運重建大會上， Mangiacapra等[22]發布的一項最新研究探討了血小板反應性對PCI術后長期臨床結局的影響，研究前瞻性連續入選500例行擇期PCI并接受阿司匹林及氯吡格雷治療的穩定冠心病患者，其中接受裸金屬支架治療的患者在PCI術后接受氯吡格雷75 mg/d至少治療4周，接受藥物洗脫支架治療的患者應用氯吡格雷12個月，研究采用VerifyNow P2Y12分析儀在PCI前評估血小板反應性，結果以P2Y12反應單位（PRU）來表示，若PRU ≥240視為HTRP，研究的主要終點是術后1年及5年時缺血事件（死亡、心肌梗死、靶血管血運重建）的發生率，研究最終共計473例（94.6%）患者完成了臨床隨訪，發生HTPR及非HTPR的患者分別有162例和311例，與非HTPR組相比，HTPR組術后1個月內及1個月后發生缺血事件風險可分別增加 1.06 倍（HR=2.06，95%CI：1.02～4.06）和 73%（HR=1.73，95%CI：1.02～2.95），術后 5 年發生缺血事件風險可增加 87%（HR=1.87，95%CI：1.23～2.86），上述結果提示，PCI術前血小板反應性可預測接受氯吡格雷治療的穩定冠心病患者的長期臨床結局，其中，HTPR增加缺血事件風險的作用可持續至術后5年。以上研究結果顯示：BMI是氯吡格雷低反應的獨立危險因素，而HTPR與PCI術后的冠心病患者遠期預后相關。

以上臨床研究提示BMI與冠心病患者的預后、BMI與HTPR的關系以及HTPR與冠心病患者預后三者之間的關系仍然存在爭議。而本研究的目的是在中國行PCI患者中觀察上述三者之間的關系。本研究的特點為單中心連續入組、大樣本前瞻性、觀察性研究，隨訪時間長達2年。結果顯示，在行PCI的冠心病患者中， 28.8%的患者存在HTPR，其中肥胖組的HTPR比例最低（28.4%），超重組HTPR比例最高（29.3%），但是三組患者HTPR的發生率比較差異無統計學意義；2年隨訪期間，三組患者的MACCE發生率差異無統計學意義，雖然肥胖組的血運重建率明顯高于超重組，然而多因素分析顯示HTPR并非MACCE及各獨立終點事件的預測因素。

本研究的局限性：首先，本研究為是單中心的觀察性研究，研究的樣本量偏小，所得出的結果仍有待大規模多中心隨機臨床研究證實；其次，血栓彈力圖是一種通過檢測全血中血凝塊的物理特性而動態地分析凝血和纖溶全過程的臨床常用檢測方法。Gurbel等[23]研究顯示血栓彈力圖-MAADP＞47 mm對缺血事件預測能力敏感度僅為76%,，特異度為85%。由于血栓彈力圖檢測方法只能反應血小板的聚集功能，無法體現黏附功能和活化程度，故對血小板功能評估存在一定的局限性。有關何種血小板功能檢測儀能更為特異有效地預測評估中國冠心病患者臨床預后，仍需深入研究探討。結論：（1）對于行PCI的冠心病患者，BMI與血栓彈力圖所發現的HTPR無相關性；（2）2年隨訪期間三組患者的MACCE發生率差異無統計學意義，且HTPR與患者預后無相關性。