糖尿病的低血糖風險：德谷胰島素再評估

王愛紅，程玉霞

戰略支援部隊特色醫學中心內分泌科，北京 100101

低血糖和高血糖是糖尿病患者面臨的兩大危及生命的因素。一次嚴重的醫源性低血糖可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處[1]。低血糖的發生可能十分隱匿、不易被發現、容易被忽視。一項研究證實，47%的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者通過動態血糖監測可檢測到未被發現的低血糖，其中，57%是夜間低血糖[2]。另一項研究發現，在T2DM患者中，通過動態血糖監測檢測到的低血糖事件，有83%未被患者發現[3]。由此可見，低血糖在糖尿病治療達標過程中不容忽視。如何減少低血糖的發生，是糖尿病臨床治療實踐中一項長期而艱巨的任務，在糖尿病治療中應該像重視高血糖那樣重視低血糖。

但是低血糖的原因復雜，只能用多個危險因素或風險(Risk)來表述。而我們在治療糖尿病，尤其是胰島素治療時，需要精心思考，權衡利弊，認真評估藥物帶來的低血糖風險。

1 糖尿病患者低血糖發生率高于預期

1.1 低血糖發生率常被低估HAT研究共納入了24個國家的27,585例1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)(n=8,022)和T2DM(n=19,563)患者[4]。研究發現，83%的T1DM患者和46.5%的T2DM患者曾經發生過低血糖。任意、夜間、嚴重低血糖的發生率在T1DM患者中分別為73.3、11.3、4.9事件/(患者·年)，T2DM患者中分別為19.3、3.7、2.5事件/(患者·年)。并且HAT研究表明低血糖的發生率高于預期，在前瞻性數據中觀察到的低血糖事件，特別是嚴重低血糖事件的發生率高于回顧性數據。

1.2 低血糖發生率高的原因美國糖尿病學會(American Diabetes Association,ADA)發布的2019版糖尿病診療標準[5]第一次明確列出了9大“增加治療相關低血糖的風險因素”：①使用胰島素或胰島素促泌劑(如磺脲類、格列奈類藥物)；②腎臟或肝臟功能受損；③糖尿病病程長；④體弱和老年；⑤認知障礙；⑥負反饋調節受損、低血糖無感知；⑦身體和智力缺陷導致對低血糖反應障礙；⑧酒精；⑨聯合用藥，尤其是血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、非選擇性β受體阻滯劑。同時，強調在制定個體化血糖管理目標及治療方案時，需考慮治療相關的低血糖風險。指南的更新提醒臨床醫生，在工作中需特別關注治療相關的低血糖風險。

既往眾多研究已經證實，先前的低血糖會降低機體對后續低血糖的反應，導致反復發作性低血糖，而反復發作的低血糖，又會導致低血糖感知受損[6]。兩者互為因果，導致惡性循環。目前，關于低血糖感知受損語義混亂，沒有國際共識的定義，在許多胰島素的研究中被忽視，既往很多年稱作“無感知性低血糖”。Frier教授指出，低血糖感知受損是指感知急性低血糖開始發作的能力下降，臨床評估應以清醒狀態的主觀體驗為特征，可能包括癥狀強度和數量減少，癥狀改變，和(或)不能解釋癥狀[7]。各種原因導致的認知障礙、高齡均會導致對低血糖的反應減退、不利于低血糖的及時搶救[8]。研究顯示，T1DM患者大于60歲組嚴重低血糖事件的發生率是小于等于60歲患者的接近兩倍[40.1vs24.3件/(患者·年)][9]。

英國臨床糖尿病醫師協會頒布的《成人糖尿病患者低血糖住院管理》(2018修訂版)[10]也列舉了低血糖的風險因素，第一條就是嚴格血糖控制。過于嚴格的血糖控制，可能會因增加低血糖風險而導致死亡率升高，出現死亡率和糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)水平的“U型”曲線[11]。既往有研究顯示，在胰島素治療組，HbA1c控制在10.5%或6.0%與控制在7.5%的患者相比，死亡率均顯著增加[12]。

此外，血糖變異性高也與低血糖風險相關。研究顯示，對于應用胰島素治療的T2DM患者，日內和日間血糖變異系數與低血糖事件的發生率顯著相關；日內和日間血糖變異系數每增加1%，則低血糖事件的發生率增加3%。這種現象在調整了平均血糖和HbA1c后仍然存在[13]。DOVES研究同樣顯示，即使血糖控制相似，高的血糖變異性仍與低血糖風險的數倍增加相關[14]。

1.3 低血糖的分類ADA最新版(2019版)糖尿病診療標準[15]更新了低血糖的定義，將低血糖分為三個水平，有助于在臨床上判斷低血糖的嚴重程度(表1)。

表1 低血糖分類

2 低血糖的近、遠期危害

低血糖對機體的短期危害可能會損傷腦(昏迷、癲癇、認知紊亂、心理影響)、肌肉骨骼(跌倒、意外事故、骨折)、心血管(心肌缺血、心律失常、心力衰竭)，而低血糖同樣可能帶來多種長期危害，如降低生活質量，導致認知功能減退，使得糖尿病相關并發癥惡化[8]。

大量臨床研究已證實，低血糖與多種不良臨床結局相關。ACCORD研究[16]證實，無論是標準治療組，還是強化治療組，經歷過嚴重低血糖的糖尿病患者死亡率顯著增加。ADVANCE研究[17]證實，嚴重低血糖與主要大血管事件、主要微血管事件、全因死亡、心血管死亡、非心血管死亡均顯著相關。EXAMINE研究[18]證實，低血糖與主要不良心血管事件的發生風險增加顯著相關。LEADER研究[19]證實，嚴重低血糖與主要不良心血管事件、全因死亡相關，且均具有時間相關性，即短期內發生過嚴重低血糖的患者，發生主要不良心血管事件或全因死亡的風險更高。DEVOTE研究同樣[20]證實，嚴重低血糖與全因死亡、心血管死亡相關。

與之同時，長期慢性低血糖可導致認知功能減退及低血糖感知受損[7]。研究證實，反復發生的低血糖(尤其是5歲之前)可降低T1DM患兒(5～16歲)的空間智能和延時記憶[21]。另一項為期16年的隨訪研究也證實，早期(≤10歲)發生過嚴重低血糖，可顯著降低T1DM患兒成年后的認知功能，尤其是在問題解決、語言功能和心理運動功效方面[22]。在老年T2DM患者中，相比無嚴重低血糖發生的患者，既往有過嚴重低血糖的患者癡呆發生風險每年增加2.39%[23]。另一項研究則證實了低血糖與癡呆呈雙向相關，對783例老年糖尿病患者(平均年齡74歲)隨訪12年發現，發生過1次低血糖的患者，與未發生者相比，發生癡呆的風險增加2倍(34.4%vs17.6%，P<0.001)；老年糖尿病患者并發癡呆后，更易于出現低血糖(14.2%vs6.3%，P<0.001)[24]。

此外，對低血糖的擔憂是積極治療糖尿病的重要障礙。研究顯示，出現過低血糖的T2DM患者較無低血糖的患者治療滿意度評分更低，并且治療依從性下降[25]。隨著低血糖發生越來越頻繁，患者的生活質量逐漸下降[26]。研究發現，低血糖對患者產生的心理負擔最為嚴重，加重了患者對疾病控制的恐慌，容易讓患者產生緊張、焦慮、恐懼、內疚、抑郁甚至厭世等不良情緒[27]。對低血糖的擔心同樣也是臨床醫生治療糖尿病時的障礙，醫生常常因擔心低血糖而不能積極地調整藥物如胰島素的劑量，從而影響血糖達標，研究顯示醫生如果沒有對低血糖的擔心，會更積極地治療患者[28]。同時，因低血糖所產生的額外費用也會給患者及社會帶來了巨大的經濟負擔[27,29]。

3 避免低血糖的降糖管理策略

鑒于低血糖對糖尿病多方面的影響，不得不讓我們思考，糖尿病控制僅僅關注HbA1c是不夠的，平穩而有效地控制血糖，才是我們追求的目標。對于胰島素治療，有效減少低血糖風險是進行胰島素選擇的重要考慮因素。

胰島素類似物因為其在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發生風險方面優于動物胰島素和人胰島素[30]，目前在臨床上已經被廣泛應用。研究顯示，對于嚴重低血糖風險較高的T1DM患者，與人胰島素比較，使用胰島素類似物治療嚴重低血糖的發生率減少51%[31]。對于T2DM患者，胰島素類似物同樣具有降低低血糖風險的優勢[32]。

德谷胰島素是新一代的超長效基礎胰島素類似物，可以發揮超長效作用，具有平坦、穩定的藥代動力學曲線，在有效降低血糖的同時，可以顯著減少患者低血糖的發生風險。DEVOTE研究證實，在患有心血管事件高風險的2型糖尿病患者中，德谷胰島素組的平均空腹血糖水平較甘精胰島素組更低[(7.1±3.1)mmol/Lvs(7.5±3.2)mmol/L，P<0.001][33]，而嚴重低血糖事件發生率卻較甘精胰島素顯著降低，總的嚴重低血糖事件發生率顯著降低40%[RR0.60，95%CI0.48～0.76]，夜間嚴重低血糖顯著降低53%(RR0.47，95%CI0.31～0.73)。提示德谷胰島素可以在低血糖事件更少的情況下，使患者擁有更低的空腹血糖水平。

在低血糖高風險的患者中進行的SWITCH 2研究[34]結果同樣提示，無論維持期還是全部治療期，德谷胰島素的低血糖風險均顯著低于甘精胰島素(整體癥狀性低血糖發生率、夜間癥狀性低血糖發生率，均P<0.001)。而維持期更能反映藥物本身對于低血糖事件的影響。對BEGIN 3a項目[35]中德谷胰島素與甘精胰島素在低血糖發生率方面差異的薈萃分析顯示，與甘精胰島素相比，在胰島素治療的維持期，德谷胰島素低血糖風險減少的優勢更加顯著，總體確證的低血糖的風險降低16%，夜間確證的低血糖風險降低32%。真實世界研究EU-TREAT[36]發現，從其他基礎胰島素轉換為德谷胰島素治療，除可顯著改善HbA1c及空腹血糖外，整體低血糖、非重度夜間低血糖、重度低血糖發生風險均顯著降低(P值分別為：<0.001、<0.001、<0.004)。

另外，相較于甘精胰島素，德谷胰島素在降低血糖變異性方面具有顯著優勢[37,38]。鉗夾試驗[38]結果顯示，德谷胰島素的日間變異性僅為甘精胰島素的1/4，穩態時0～24h葡萄糖輸注率曲線下面積日間變異系數為20%vs82%(P<0.0001)。德谷胰島素的低變異性可能與其有效控糖同時低血糖風險小的臨床優勢有關。

4 結語

低血糖是糖尿病治療過程中難以避免的不良反應。德谷胰島素作為新一代超長效基礎胰島素類似物，能夠更好地模擬生理性基礎胰島素分泌，有效控糖同時減少低血糖的發生風險，將為糖尿病患者增加新的治療選擇。