HPA軸與失眠障礙的相關性研究進展

呂鑫 合浩 李曉霞 周莉 張帆 楊麗 阮冶

(云南省精神病醫院/昆明醫科大學附屬精神衛生中心，昆明，650000)

人的一生大部分時間在睡眠中度過，睡眠能讓我們的大腦和身體得到休息，如今被睡眠障礙困擾的人越來越多，睡眠障礙中最常見的疾病是失眠障礙。睡眠不足可能會增加心血管及內分泌疾病的風險[1]，是困擾圍絕經期婦女健康的主要問題之一[2]，也會增加精神疾病的患病風險，如抑郁癥、焦慮癥[3]。約三分之一的成年人有失眠的癥狀，其中10%～15%的個體表現出有關的日間功能損害，6%～10%的個體符合失眠障礙的診斷標準[4-5]，我國需要積極干預的長期慢性失眠者高達15%[6]。

1 失眠障礙的定義及診斷標準[6]

1.1 失眠障礙的定義 美國《精神障礙診斷與統計手冊》第五版(DSM-5)中將失眠障礙定義為：難以入睡、睡眠維持困難、早醒及醒后不清醒感，并伴有明顯的日間功能障礙。2013年5月DSM-5取消了失眠的分類，統稱為失眠障礙(Insomnia Disorder)。而《國際睡眠障礙分類》第3版(ICSD-3)中將失眠障礙定義為：以頻繁而持續的入睡困難或睡眠維持困難并導致睡眠滿意度不足為特征的睡眠障礙。目前普遍認為，在兒童及青年成人中，睡眠潛伏期或入睡后覺醒時間大于20 min，則可被認為是臨床上顯著的睡眠紊亂。在中老年中，該標準則為大于30 min。

1.2 失眠障礙的診斷標準 ICSD-3中慢性失眠障礙的診斷標準如下：標準A-F必須滿足：1)患者、患者父母或照顧者觀察到患者出現以下一種或多種癥狀：a.入睡困難；b.睡眠維持困難；c.比期望的起床時間更早醒來；d.在適當的時間不肯上床睡覺；e.難以在沒有父母或者照顧者的干預下入睡。2)患者、患者父母或照顧者觀察到患者因為夜間睡眠困難出現以下一種或多種癥狀：a.疲勞或缺乏精力、注意力、專注力或記憶力下降；b.社交、家庭、職業或學業等功能損害；c.情緒易煩躁或易激動；d.白天嗜睡；e.行為問題(如：多動、沖動或攻擊)；f.驅動力、精力或動力缺乏；g.易犯錯或易出事故；h.對睡眠質量感到憂慮。3)這些睡眠和覺醒的異常不能完全被不合適的睡眠機會(如充足的睡眠時間)或不合適的睡眠環境(如黑暗、安靜、安全、舒適的環境)所解釋。其中慢性失眠障礙需滿足相關癥狀每周至少出現3次，持續時間至少3個月，且不能被其他睡眠障礙更好地解釋。短期失眠障礙則相關癥狀持續時間小于3個月，且不能被其他睡眠障礙更好地解釋，無癥狀出現頻率的要求。

2 與失眠相關的因素、病理機制與假說

2.1 失眠相關因素 失眠障礙并非單一病因所致，年齡、性別、遺傳、生活事件、個性特征及軀體疾病等，均為失眠障礙的危險因素。常見和失眠相關的因素有以下幾點[7]：1)心理行為障礙與失眠：如某些患者的失眠與心理精神因素及睡眠習慣不良有關。Hull等人認為，和壓力相關的思考與失眠有關[8]。2)環境與失眠：如在噪聲、強光環境下，睡眠會受到一定程度的影響。3)精神疾病與失眠：如精神分裂癥、情感障礙類疾病的患者，會伴有不同程度失眠。4)軀體疾病與失眠：如患有腦血管疾病、腦外傷感染或中毒等軀體疾病的患者，也會出現失眠癥狀。5)生物鐘紊亂與失眠：如經歷時差或常年輪夜班者，可能會有失眠體驗。6)藥物與失眠：在臨床上，使用中樞神經系統興奮劑(咖啡因、苯丙胺類等)、甲狀腺素等物質也常會有失眠。

2.2 病理機制與假說

目前，關于失眠障礙的病理機制暫無定論，主要的機制與假說分為以下3類。

2.2.1 過度覺醒假說 最被廣泛接受的觀點是：失眠是一種過度覺醒的障礙[6]。其中炎性反應因子為其中的一類過度覺醒指標。Takahashi等人一項關于被剝奪睡眠后家兔的研究顯示：通過測定阻斷內源性腫瘤壞死因子(TNF)及白細胞介素-1(IL-1)，觀察TNF對IL-1誘導睡眠的抑制作用和阻斷IL-1對TNF誘導睡眠的影響，結果支持TNF和IL-1為與睡眠障礙有關的細胞因子假說[9]。細胞因子是免疫系統的信號分子，因此說明免疫系統對睡眠障礙也有影響[10]。

2.2.2 Spielman的3P假說 Spielman的3P假說從一定程度上闡釋了失眠障礙心理學層面的機制。3P指的是易感因素(Predisposing Factor)、促發因素(Precipitating Factor)及維持因素(Prepetuating Factor)。該假說假設失眠的發生和維持是由這3個因素累積超過了發病所需要的閾值所導致的[6]。之后該假說又有了更新和發展，在3P假說的基礎上提出了條件性覺醒。條件性覺醒加上易感因素、促發因素及維持因素，構成了四因素假說。目前廣泛應用的認知行為治療就是以此為基礎的，其中比較經典的為睡眠限制療法和刺激控制療法，二者的治療精髓是控制患者待在床上的時間(使睡眠機會和睡眠能力相符)和阻止臥室中與睡眠無關的行為發生[11]。

2.2.3 認知假說 該假說認為患有失眠的個體更傾向于具有過度憂慮和不愉快的插入思維，特別是與不能得到足夠睡眠和睡眠紊亂相關的后果。這些憂慮可能發展成為睡眠相關焦慮、睡眠相關威脅的警覺增加(如頻繁檢查時間)，并最終導致急性睡眠干擾的幅度增加[6]。

2.2.4 快速動眼睡眠(REM)不穩定假說 該假說認為主觀的失眠體驗與REM睡眠比例下降和REM睡眠腦電覺醒增加有關[6]。

3 HPA軸與失眠障礙的相關性研究

3.1 HPA軸的生理機制 HPA軸參與機體各種應激的生理反應，既維持機體內環境的穩態，又參與對新的挑戰性刺激的反應；另外，HPA軸在保持警覺和調節睡眠方面也起著重要作用。HPA軸的主要生理功能如下[12]：下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)，CRH作用于垂體后使其釋放促腎上腺皮質激素(ACTH)，ACTH作用于腎上腺皮質后使其釋放皮質醇(CORT)。

3.2 HPA軸與失眠障礙的相關性 在慢性失眠障礙的患者中，因為交感神經的功能亢進和覺醒時間的延長，一直以來都存在著一個疑問：即失眠是否會導致HPA軸的功能亢進，或者HPA軸功能亢進是引起失眠的其中之一因素[13]。盡管已有研究表明失眠障礙與HPA軸間存在聯系，但失眠障礙的神經生物學基礎及其與HPA軸激活的聯系知之甚少。

在睡眠的前半部分，慢波睡眠(SWS)占主導地位，后半部分則是快速眼動睡眠(REM)占主導地位。從覺醒狀態到深睡眠(NREM中的S3期)狀態，腦電頻率逐漸的減慢。使腦電頻率加快的因素往往會對睡眠產生負面影響，導致睡眠總時間及慢波睡眠的減少，還能導致覺醒次數及時間的增加。HPA軸在任何水平(CRH受體、糖皮質激素受體等)的功能障礙都可能擾亂睡眠[14]，有研究通過給予健康女性短時間大劑量的外源性的CRH，觀察到其夜間清醒度提高，睡眠效率指數下降[15]；另一項研究發現在慢性失眠患者中，目標睡眠時間少于5 h與皮質醇水平的增加有關，總睡眠時間與皮質醇成反比[16]。皮質醇的最低水平出現在午夜左右。在睡眠開始后，皮質醇水平開始上升，并持續上升到早起的時間。皮質醇的最高水平，出現在上午9點左右，隨著時間的推移，皮質醇水平逐漸下降。隨著睡眠的持續，又下降到最低點[14]。

越來越多的證據表明，自我報告的睡眠時間與炎性反應因子有關。睡眠持續時間的長短也與HPA軸的激活和皮質醇的外周釋放有關，皮質醇是一種糖皮質激素，在抑制促炎性反應分子轉錄過程中起著非常重要的作用[17]。有研究通過客觀的睡眠測試和大量的血液取樣，清楚地表明慢性持續性失眠與ACTH和皮質醇的濃度升高有關。這種濃度升高的現象，雖然在下午和晚上或者凌晨更為明顯，但也存在于24 h的睡眠-覺醒周期中[18]。有研究表明，在睡眠開始的前10～20 min，HPA軸的活動持續受到抑制，皮質醇分泌會短暫減少，在睡眠后期，HPA軸分泌活性逐漸增加，皮質醇分泌增多，醒來時接近最大生理節律，因此，激素水平在早晨的升高是睡眠結束的決定性控制因素[19]。

因此，目前的很多研究試圖通過檢測人體內ACTH及皮質醇的變化來尋找失眠與HPA軸的關系，但我們知道，僅僅通過ACTH及皮質醇來反映HPA軸的功能活性是不夠全面的。而測定CRH在實際的研究操作中卻面臨著很多困難，從而導致了通過測定CRH、ACTH及皮質醇以完整反映HPA軸功能活性的研究較少。

一項社區調查研究發現：失眠與HPA軸的關系可能和性別及青春期有關，而這種關系中的性別差異發生在成年期，青春期時并不明顯[20]。也有研究發現，長期睡眠不足可能會導致夜間情緒高漲[21]，若不加以干預，惡性循環，可能會使失眠癥狀加重。

失眠與心理因素之間有很強的聯系[22]，尤其是與感知壓力有關。HPA軸是壓力系統的主要組成部分，應激與HPA軸的激活有關，糖皮質激素是HPA軸的最終產物，在維持靜息和壓力相關的動態平衡中起著根本的作用[23]。糖皮質激素會導致覺醒及失眠，而睡眠對應激系統有抑制作用[24]，因此支持失眠障礙與HPA軸激活有關的觀點。另外，失眠障礙患者在反復接觸同樣的生理壓力后，HPA軸的反應性會升高；而健康人群HPA軸對壓力重復的適應是不變的，只是對初始壓力源的反應要強烈得多。這種HPA軸對日常生活中許多壓力的過度反應可能是影響失眠障礙患者日常生活的途徑之一[25]。

上述許多研究均表明失眠障礙與ACTH和皮質醇分泌過多有關。最近，低劑量的地塞米松被認為可以抑制皮質醇的外周釋放，同時不穿透大腦。因此，低劑量的地塞米松實際上可能產生低腦皮質醇狀態，并補償性地增加中央CRH[27]。而且，有研究糖皮質激素受體拮抗劑即使在停止使用后也可能重新調節HPA軸活動，并可能有臨床療效[28]。食欲素受體拮抗劑在2014年被FDA批準用于失眠障礙的治療，其能夠縮短入睡時間，減少睡眠中覺醒次數及延長睡眠時間[29]。失眠障礙與HPA軸及壓力感知系統有著密切關系，因此減少日常生活的壓力或增加壓力疏導途徑也是有效預防失眠的辦法之一。

一些中醫療法對失眠障礙也有確定療效[30]，如舒心安神膏[31]、黃連阿膠湯結合耳穴壓豆療法[32]、刺針治療法[33]、麥粒灸結合耳針治療法[34]；另外,一些新型療法，如：免疫三氧療法[35]、太極拳療法[36]等對改善睡眠也有幫助。

4 總結

失眠障礙是最常見的睡眠障礙，其病理機制暫無定論，最受支持的是過度覺醒假說。目前尚無研究說明是失眠導致HPA軸功能亢進，還是HPA軸亢進導致失眠，抑或兩者互為因果。

失眠障礙影響著很多人的正常生活，目前對于失眠障礙病理生理機制的認識只是冰山一角，關于失眠障礙有效治療手段的研究亦是任重道遠，因此充分了解失眠障礙的病理生理機制變得尤其重要，或許HPA軸的異常活動會成為治療失眠障礙的重要突破點，有望幫助更多失眠者擺脫失眠困擾。