阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者認知功能障礙的研究進展

趙阿敏 黃曉波

(1 寧夏醫科大學，銀川，750001； 2 銀川市第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科,銀川，750001)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAHS)最初是由Burwell,Robin,Waley及Bickelmann為紀念一部經典文學作品而提出的，經過不斷的更新，在1988年“阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征”正式作為一種專業術語應用于醫學上。隨著醫學技術的不斷發展，這種疾病逐漸被大家所了解及關注。在國外，OSAHS患病率為2%～25%[1]，而我國，成人OSAHS的患病率約為12%～13%，且近年來呈上升趨勢[2]。OSAHS可引起心血管、神經、內分泌及代謝等全身多個系統及器官的損害，已發現神經系統損害方面的認知功能障礙造成的不良影響。本文就OSAHS認知功能障礙的相關研究進展做一闡述。

1 認知功能障礙與OSAHS

認知是指個體認識和理解事物的心理過程，是人的最基本的心理過程，包括感覺、知覺、注意、學習和記憶、思維和語言等。認知功能由多個認知域組成，包括記憶、計算、時空間定向、結構能力、執行能力、語言理解和表達應用等方面。認知功能障礙泛指各種原因導致的各種程度的認知功能損害，輕者表現為輕度認知功能障礙(MCI)，嚴重者可發展為癡呆。目前對認知功能障礙的評定仍缺乏特異性手段，回顧近些年相關研究，發現臨床上對于認知功能障礙的評價方法包括神經心理評估量表、神經電生理檢查及影像學檢查[3]。常用的神經心理評估量表有蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、簡易智能精神狀態檢查量表(Mini-Mental Status Exam,MMSE)等。神經電生理檢查指人們對某種刺激事件做出反應可以通過腦電圖來反映，事件相關電位反映了認知過程中大腦的神經電生理變化，也被稱為認知電位。P300是ERP的重要成分，反映了從刺激到大腦認知加工所需要的時間。盡管P300的起源尚不清楚，但一般被公認為衡量認知功能的重要指標。認知障礙的患者往往有腦代謝及灌注異常，影像學的頭顱MRI彌散峰態成像可反映大腦結構及功能性改變。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種常見的臨床睡眠呼吸障礙性疾病，是指患者在睡眠過程中反復出現呼吸暫停及低通氣。臨床上表現為打鼾，鼾聲大且不規律，患者自覺憋氣，甚至反復被憋醒，常伴有夜尿增多，晨起頭痛、頭暈和口咽干燥等一系列癥候群[4]。OSAHS患者夜間反復發生的呼吸暫停及低通氣，可造成慢性間歇性缺氧，二氧化碳潴留，交感神經興奮性增加，全身炎性反應及氧化應激增強，可引發及加重心腦血管及代謝紊亂。此外，夜間反復的覺醒及正常睡眠結構的破環，導致白天嗜睡、記憶力下降，嚴重的可出現認知功能障礙。認知功能障礙可以導致日常生活功能受損、工作效率下降、交通事故發生率增加，給個人、家庭及社會造成嚴重的損失。

2 OSAHS患者認知功能障礙的臨床表現

目前國內外對于OSAHS患者認知功能障礙的研究主要集中在注意力/警覺、執行功能、記憶力方面。一項研究[5]表明：有睡眠呼吸障礙的老年女性與無睡眠呼吸障礙的老年女性相比，認知功能障礙發生的風險增加。一篇薈萃分析[6]結果表明，相比于健康對照組，OSAHS組均有注意力/警覺的損害表現。Tulek[7]的研究發現指出，OSAHS患者的執行功能障礙依賴于注意力缺陷。由此可見，OSAHS疾病本身會造成認知功能障礙，且各項認知功能損害之間也會互相影響。這也從側面說明了及時對OSHAS進行診斷及治療，可以延緩認知功能障礙發生的進程。在執行功能損害方面，OSAHS患者可表現為反應時間延長、處理問題速度下降、行為更加沖動。已有研究發現OSAHS患者有執行功能及短期記憶損害，但對其遠期隨訪評價的研究仍較少。在Martin[8]8年的隨訪研究中，睡眠呼吸紊亂疾病與注意力輕度下降有關，未發現其對執行功能及記憶的影響。究其原因，可能與OSAHS對認知功能的影響主要表現為輕度認知障礙以及選取的研究對象的疾病嚴重程度有關。

臨床上，也可以根據神經心理量表檢查、神經電生理檢查及神經影像學的結果來反映OSAHS患者認知功能損害情況。李想[9]采用持續性操作、倒數n項和Stroop色詞測驗發現，OSAHS患者各項認知功能評分均低于正常對照組，主要表現為注意力、反應力、記憶力、干擾分辨能力和執行能力損害。Gelir[10]的研究結果表明OSAHS患者P300振幅下降與警惕性下降有關。Canessa利用磁共振成像結合體素形態學分析發現，海馬、尾狀核和額葉灰質密度的變化與情景記憶、注意力、執行功能之間存在正向關系[11]。研究表明，OSAHS患者的認知功能障礙大多屬于輕度認知功能障礙(MCI)[12]。通過上述檢查手段可以早期發現、早期診斷，采取積極干預措施，有助于延緩或阻止認知障礙的發生、發展，減輕家庭及社會的負擔。

3 OSAHS患者認知障礙的發病機制及危險因素

3.1 發病機制

3.1.1 間歇性低氧血癥 OSAHS患者睡眠時反復出現上氣道阻塞，導致呼吸暫停及低通氣的發生。上述情況的發生使機體處于缺氧狀態，缺氧會導致紅細胞生成增加，血液粘滯度增高，血流速度減慢，從而造成大腦組織缺氧進一步加重。大腦長期慢性缺氧會給OSAHS患者的認知功能造成損害。已有研究發現，間歇性缺氧會造成OSAHS患者神經結構的損害，特別是海馬的功能障礙和損傷，可能是導致OSAHS患者神經認知功能和行為缺陷的潛在機制[13]。通過某項動物模型發現間歇性缺氧與注意力的執行部分缺陷有關，特別容易發生額葉的神經元缺失[14]。此外，研究表明，缺氧1～2 d神經細胞會發生缺氧后適應，對神經有保護作用。長期慢性缺氧，會導致缺氧適應失代償，從而造成神經凋亡增加，進一步導致認知功能下降[15]。雖然已經發現OSAHS患者間歇性缺氧對認知功能會造成損害，但是間歇性低氧血癥是通過哪個環節、哪個信號通路發揮作用的，仍值得探究。

3.1.2 睡眠結構紊亂 OSAHS患者夜間反復缺氧，當大腦對缺氧刺激不能耐受時會發生缺氧相關性覺醒，睡眠連續性遭到破壞，會造成睡眠片段化。N3期睡眠在學習、記憶方面有重要作用，正常人夜間睡眠N3期占13%～22%，而OSAHS患者因覺醒導致N1、N2期睡眠明顯增多，表現為睡眠結構嚴重紊亂。一項研究發現對不伴有低氧血癥老年人[16]，OSAHS相關的睡眠片段化與認知功能下降有關。還有研究表明睡眠片段化可導致廣泛的腦部細微結構損害，島葉皮質、扣帶回、腹內側的前額葉皮質等損害，破壞軸突的完整性，致患者認知障礙[17]。

3.1.3 神經代謝紊亂 近些年，OSAHS患者認知功能損害的另一發病機制—神經代謝紊亂，逐漸成為國內外研究者的熱點。萘乙酸(NAA)代表神經元的完整性，膽堿(CHO)和大腦的新陳代謝有關。通過核磁學檢查發現，額葉中萘乙酸及膽堿的較少和執行功能、注意警惕的下降有關，而海馬中這些物質的減少與記憶、學習能力下降密切相關。腦源性神經生長因子(BDNF)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)均為神經營養因子。BDNF在海馬和皮質的含量最高，IGF-1主要在慢波睡眠期間分泌。有研究者認為，腦皮質和海馬BDNF分泌減少將導致學習能力和記憶力下降[18]。慕超等人通過對重度OSAHS的研究發現，認知功能異常組的血清BDNF水平低于正常組及對照組,且BDNF水平與MoCA評分呈正相關[19]。對于OSAHS患者，慢波睡眠減少可能導致IGF-1分泌減少[20]。OSAHS患者的血清IGF-1水平及MMSE得分顯著降低，且二者呈正相關關系，這提示OSAHS患者血清IGF-1水平下降可能與認知功能下降有關[21]。

3.2 認知障礙的危險因素 目前關于OSAHS患者認知障礙的危險因素，普遍公認的是年齡、認知儲備及OSAHS并發癥。通過不斷的研究，之前備受爭議的呼吸暫停低通氣指數(AHI)對認知障礙的影響目前暫不予考慮。年齡及認知儲備與認知功能密切相關。經典的YOUNG[22]研究表明隨著OSAHS年齡的增加，認知障礙的風險也進一步增加。在一項高低智商的研究中發現，高智商的OSAHS患者與同等智商的健康對照組比較，在注意力/警覺任務中有相似的表現，而智商較低的OSAHS患者在注意力測試中的表現不如同等低智商的健康對照組[23]。具有90%百分位智力功能評分的OSAHS患者保持了規范的注意力，這表明高智力功能可以防止OSAHS患者其他認知能力的惡化[24]。可見，高齡及低水平認知儲備對OSAHS患者認知障礙的發生有促進作用，而高教育水平對認知功能有保護作用。此外，OSAHS的并發癥如肥胖、酗酒、吸煙、頑固性高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭、腦血管意外及甲狀腺功能減退都與認知功能的下降有關[25]。其發病機制主要因為這些并發癥都是血管的危險因素，提高對血管危險因素在認知功能障礙中的認識，規范處理血管性危險因素，可以有效地實現認知功能障礙的一級預防。

4 OSAHS患者認知障礙的治療

針對OSAHS患者病情的嚴重程度，有減重、網球背心、止鼾枕、持續氣道正壓通氣(CPAP)及手術治療。對于有認知障礙的OSAHS患者，CPAP治療常常作為首選治療方法，但其療效仍有待探究。Gutierrez Iglesias[26]發現CPAP治療對注意力的選擇及分配、工作記憶、短期記憶及長期記憶均有改善。Troussie′re對79個患有輕度至中度阿爾茨海默病的重度OSAHS患者進行CPAP治療，3年隨訪時發現認知能力與其匹配的非CPAP組下降較少[27]。通過核磁的檢查手段，也給出了客觀的證據。Canessa[28]的報告指出在經過CPAP治療3個月后海馬和額葉區域灰質體積增加，而這與記憶，注意力和執行功能的改善有關。此外，研究發現即使給與CPAP治療，OSAHS患者也不會在注意力和執行功能方面得到完全恢復[29]。Rosenzweig等[30]應用CPAP治療后發現，OSAHS患者的神經認知結構、日間嗜睡、口頭情景記憶均得到改善。但CPAP治療認知障礙的有效目標人群、治療持續時間、對不同器官的療效仍缺乏明確標準。因此，我們是否可以尋求一種方法作為CPAP治療的輔助治療，來共同改善OSAHS患者的認知功能呢？

OSAHS導致的認知功能損害主要表現為輕度認知障礙，研究[31-32]認為，輕度認知障礙患者每年有10%～15%轉化為阿爾茨海默病(AD)，是阿爾茨海默病的高危人群。積極參與認知功能訓練,可以改善大腦血流量,促進大腦功能重組,改善認知水平[33]。認知功能訓練就是對患者的認知,如感知覺、空間、注意、記憶、言語、執行處理等能力進行系統訓練,以改善患者認知功能的一種方法。目前認知功能訓練包括單領域認知功能訓練、綜合認知功能訓練及計算機輔助認知功能訓練。單領域認知功能訓練指對某一個認知領域進行訓練。綜合認知功能訓練是將2個或2個以上的認知訓練項目組成的一種綜合訓練方法。計算機輔助認知功能訓練是在計算機中輸入訓練程序，借助計算機進行訓練。胡莉涓等[34]認為，簡單游戲訓練如拼圖、圖片識別、詞組聯想配對、連連看等，可以有效改善MCI患者的總體認知功能,包括記憶力、注意力和空間定向能力。毛榮華等[35]計算機視覺掃描訓練發現，觀察組患者的執行功能、視結構技能、抽象思維及總標準分均高于對照組，有效促進了患者的認知功能的恢復。這與國外的研究結果一致。但是目前針對OSAHS患者進行認知功能訓練的研究較少，仍需更多的數據來評價療效。

5 結語

OSAHS對認知功能的影響越來越受到大家的關注，根據認知功能評價手段可以對認知障礙達到早期識別、早期診斷，但造成認知障礙的發病機制仍未完全闡明，其危險因素也頗存爭議，仍需探索更多更有效的OSAHS治療方法，來提高OSAHS認知功能障礙患者的生命質量。