1例安羅替尼致患者不良反應的藥學監護

張印印，范凱凱，范秀英，孫家躍，劉洪峰

宿州市立醫院藥劑科，安徽宿州 234000

卵巢惡性腫瘤是婦科三大惡性腫瘤之一，僅次于宮頸癌、子宮體癌，排名第三[1]。卵巢癌的治療主要是以手術為主的綜合治療。對于晚期惡性腫瘤患者，化療是常用的重要手段之一。在化療過程中，患者會產生各種不良反應，有的患者不能耐受，導致化療失敗或生活質量下降。安羅替尼是一種口服新型小分子多靶點TKI，能強烈抑制血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體的生長，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[2]。安羅替尼是晚期非小細胞肺癌三線治療藥物，同時適用于軟組織肉瘤、卵巢癌、甲狀腺癌、食管鱗狀細胞癌、小細胞肺癌等多個癌種[3]。現通過臨床藥師參與1例晚期卵巢癌患者口服安羅替尼出現不良反應的監護，總結安羅替尼安全有效的個體化用藥提高患者的生活質量，為臨床安全合理用藥提供參考。報道如下。

1 病例概況

患者，女，76歲，2017年8月初因腹脹、食欲減退在當地醫院行腹部彩超檢查提示腹腔積液，后行腹腔穿刺腹水脫落細胞學檢查示：查見腺癌細胞。PET-CT檢查示：左卵巢癌并多發轉移瘤、繼發腹盆腔積液、雙側胸腔積液。于2017年8月22日行多西他賽40 mg聯合卡鉑130 mg方案化療2周期，化療后出現中度骨髓抑制，予以支持治療好轉。考慮患者化療中的不良反應，2017年10月12日化療方案調整為多西他賽聯合洛鉑化療4周期，期間患者耐受能力差，末次時間為2018年5月，因骨髓抑制未完成。2018年9月11日復查CT與老片比較病情進展。針對大量腹腔積液予以置管引流，同時行紫杉醇200 mg d1、70 mg d8聯合洛鉑50 mg d3方案腹腔灌注，灌注后患者出現輕度的惡心嘔吐及骨髓抑制予以對癥處理后好轉，同時建議使用安羅替尼靶向藥物進行治療。2018年9月20日予以早餐前口服安羅替尼12 mg qd（連續服藥2周，停藥1周），他莫昔芬10 mg bid治療。患者有5年高血壓病史，以前曾服用苯磺酸左旋氨氯地平片劑2.5 mg po qd，血壓平穩控制。2018年9月30日患者訴近期血壓升高乏力加重，血壓升高最高達165/102 mmHg，卡托普利片25 mg po bid聯合苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg po qd，同時停用安羅替尼。監測血壓，3天后血壓控制在142～120/92～87 mmHg區間，同時乏力癥狀好轉，繼續服用安羅替尼初始劑量，用藥后監測血壓控制平穩。2018年10月17日患者手和足部部分出現脫皮、皸裂、紅腫及肢端麻木感，影響日常生活和活動，外用尿素維生素E乳膏和口服維生素B6片200 mg tid，癥狀緩解后繼續服用安羅替尼。

2 藥學監護及干預

安羅替尼于2015年獲得美國 FDA授予治療卵巢癌的孤兒藥資格認定。CFDA已被批準用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的治療，同時適用于軟組織肉瘤、卵巢癌、甲狀腺癌、食管鱗狀細胞癌、小細胞肺癌等的治療。在治療中其主要不良反應有出血、高血壓、蛋白尿、高脂血癥、疲勞、腹瀉、手足綜合征等。臨床藥師在患者用藥過程中應掌握常見不良反應的原因和處理措施，尤其在超適應癥用藥時，更應積極做好用藥監護，更好的保證患者用藥的安全、穩定、有效。

2.1 高血壓

2.1.1 藥學監護安羅替尼作為新型小分子多靶點TKI藥物，可強效抑制 VEGFR、PDGFR、FGFR和 c-Kit等多個靶點。VEGF抑制劑引起高血壓的機制可能是:血管(小血管和毛細血管)密度異常、血管僵硬、內皮功能障礙、血管內皮細胞NO分泌減少、血小板PGI2分泌減少等[4]。抗血管生成抑制劑誘導高血壓的特異性機制尚不完全明確，晚期腫瘤患者心理、精神壓力增加，也是發生高血壓的不良因素。臨床研究中服用安羅替尼明顯增加高血壓的發生率，ALTER0303臨床研究中[5]，安羅替尼組和安慰劑組分別有64.63%和13.99%的患者出現高血壓。安羅替尼組39例（13.27%）為 3級高血壓，1例（0.34%）4級高血壓，多在2周內出現，中位發生時間5（2～8）d。在患者使用安羅替尼的過程中，臨床藥師應囑患者在開始用藥的前6周應每天監測血壓，后續用藥期間每周監測血壓2～3次，發現血壓升高或頭痛頭暈癥狀應積極與醫生溝通，并在醫師指導下接受降壓藥物治療、暫停安羅替尼治療或劑量調整。臨床藥師應密切監護患者的血壓變化，尤其對于既往有高血壓的患者。當3/4級高血壓患者出現時，應暫停用藥；如果3/4級血壓在恢復用藥后再次升高，應降低一劑量繼續用藥；如果3/4級高血壓持續存在，建議停止用藥，高血壓危象患者應立即停藥，接受心血管專科治療[6]。

2.1.2 藥學干預 患者有5年高血壓病史,血壓控制穩定。服藥后血壓升高,高達165/102 mmHg，考慮可能為安羅替尼不良反應。因患者精神緊張、情緒波動，臨床藥師告知患者高血壓是安羅替尼最常見的不良反應之一，降壓治療可以控制，同時囑患者不要緊張，用藥后可恢復正常。根據國家癌癥研究所 (NCI)常見藥物毒性反應分類標準(NCI-CTCAE)4.0版，患者血壓最高達165/102 mmHg，為3級高血壓，臨床藥師針對患者精神及血壓情況建議停用安羅替尼，卡托普利片25 mg po bid聯合苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg po qd降壓，醫生予以采納。3 d后血壓控制在142～120/92～87 mmHg區間血壓控制良好。予以繼續服用安羅替尼并密切監測患者血壓，患者血壓控制穩定。同時臨床藥師囑患者適當運動，減少鈉鹽，合理飲食，按時服用降壓藥物，當出現視力問題、頭暈、頭痛、心悸等情況及時就醫。

2.2 手足皮膚反應

2.2.1 藥學監護手足皮膚反應是一種皮膚毒性反應，主要發生在皮膚受壓部位。腫瘤患者可在化療或分子靶向治療中發生。主要表現為感覺異常、感覺遲鈍、麻木、刺痛、疼痛、皮膚腫脹或紅斑、碎屑、皸裂、硬泡等[7]。其不但能引起患者的疼痛不適，降低患者的生活質量，同時影響患者治療。在ALTER0303臨床研究中，安羅替尼組和安慰劑組分別有 127例（43.20%，3級 3.74%）和 13例（9.09%，3級0%）的患者出現手足皮膚反應。初次發生中位時間30（24～41）d。在治療過程中，臨床藥師應重點監測患者的皮膚癥狀,如發紅、腫脹、發燒、疼痛、皮膚皸裂、碎屑和潰瘍。根據NCI-CTCAE 4.0的分類，3級應停止手足皮膚反應。當皮膚反應恢復至＜1級時，可按原劑量服用.如果癥狀繼續惡化，藥物就應該停止使用。

2.2.2 藥學干預患者在服用安羅替尼3周后出現手和足部部分出現脫皮、皸裂、紅腫及肢端麻木感，行動受限。根據(NCI-CTCAE 4.0)分類，患者有二級手足皮膚反應[8]。臨床藥師查閱文獻發現，目前對于手足皮膚反應還沒有理想的藥物，主要以局部處理為主要手段。目前推薦的治療方法包括局部使用尿素或皮質類固醇乳液或潤滑劑、維生素、保濕劑等。癥狀逐漸加劇予以下調一個劑量或者停藥。針對患者的基本情況，臨床藥師給予如下建議：局部外用尿素維生素E乳膏同時口服B族維生素 （維生素B6片200 mg po tid），醫生采納。臨床藥師并囑患者加強皮膚護理避免暴曬、保持皮膚清潔干燥，穿寬松的鞋子和襪子，避免跳躍。慢跑。經過處理后該患者癥狀緩解尚可，未中斷服用安羅替尼治療。

2.3 乏力

2.3.1 藥學監護 在癌癥患者中,疲勞的發生率高達50%～90%。癌相關疲勞的確切發病機制目前尚不清楚，可能的原因包括:癌細胞、營養失衡、貧血、水電解質紊亂、內分泌紊亂(甲狀腺功能減退)、抗癌治療等。化療或放療引起的疲勞癥狀發生率高達95%。在ALTER0303臨床研究中，安羅替尼組出現乏力的不良反應150例（51.02%），其中3級 1例（0.34%），調整劑量 1例（3級），終止用藥 1例（2級）。在患者的治療過程中，臨床藥師應對患者出現乏力情況應予以鑒別。對因化療藥物導致乏力，無法耐受應予以停藥，對非藥物引起的乏力如營養不良、電解質紊亂、貧血、甲狀腺功能減退等應對癥處理。

2.3.2 藥學干預 乏力的一般性干預處理，根據患者的體力狀況，制定規律的日常作息時間、應堅持康復治療、認知行為治療、營養咨詢、睡眠治療、家庭支持和心理治療。同時根據病因給予相應的藥物治療,如鎮痛治療、抗抑郁治療、糾正貧血和惡病質治療、糖皮質激素[9]。針對患者，依據疲乏癥狀量表（FSI）以6分疲勞評分，評估患者過去一周的疲勞程度及其對日常生活、活動、情緒、專注能力和生活質量的影響。患者飲食情況尚可，實驗室檢查血常規、電解質無明顯異常。臨床藥師查閱患者以往及該次患者病例都沒有對患者甲狀腺功能進行評估，因在服用靶向制劑安羅替尼前應進行基線甲狀腺功能檢查，甲狀腺功能低下的患者會出現乏力、行動和言語緩慢等癥狀。臨床藥師認為患者可能患有甲狀腺功能減退,并建議醫生建議進行甲狀腺功能檢查。建議采納，患者甲狀腺功能檢查結果未見明顯異常。患者乏力的同時伴血壓升高最高達165/102 mmHg，予以停用口服靶向藥物安羅替尼，同時營養支持治療，3 d后患者血壓控制平穩，同時乏力好轉，繼續服用安羅替尼，同時臨床藥師囑患者要加強營養，作息規律，適量運動，心態平和，按時服用藥物。

2.4 其他藥學監護

2.4.1 出血血管內皮生長因子(VEGF)是血管內皮再生的重要調節因子。拮抗血管內皮生長因子的作用可降低內皮細胞的再生能力導致出血。此外，血管內皮生長因子刺激組織因子暴露于內皮細胞。加速凝血酶的生成，組織因子為生理性凝血反應的啟動物，抗VEGF可引起凝血功能障礙致出血[10]。鹽酸安羅替尼膠囊可強效抑制 VEGFR、PDGFR、FGFR和 c-Kit等多個靶點，其作為VEGFR抑制劑類藥物有可能增加出血不良反應的風險。在ALTER0303研究中（5），最常見的出血事件為咯血，發生3級及以上咯血的比例為3.06%（9/294，其中4例4級2例5級）而安慰劑組為1.40%（2/1 432例3級），其次為大便隱血、胃腸道出血、鼻出血、支氣管出血、牙齦出血、血尿。與安慰劑相比,安洛替尼增加了出血事件的發生率。因此,臨床藥師在服藥期間應指導患者注意鼻出血、牙齦出血、咯血、血尿、黑便等癥狀。同時嚴密監測血常規、凝血酶原時間和國際標準化比率，注意患者是否有出血傾向。出血時應對癥狀處理，出現2級的出血時間應暫停用藥，如兩周內能恢復至＜2級，可下調一個劑量繼續用藥，再出現永久停藥，出現≥3級出血事件永久停藥。

2.4.2 蛋白尿VEGFR抑制劑類藥物影響VEGF對腎小球毛細血管內皮細胞的細胞學保護作用，擾亂內皮細胞和足細胞間的相互作用，影響腎小球濾過屏障的功能，最終形成蛋白尿[11]。在安羅替尼III期臨床研究中，安羅替尼組85例（28.9%）出現蛋白尿，出現3級 7例（2.38%），4例癥狀緩解或消失，劑量調整2例，終止用藥2例。蛋白尿一般在服藥后3～4周左右出現，建議患者在服藥期間定期檢查他們的尿常規，有尿蛋白者(連續2次)，必須進行24 h尿蛋白測定，當用于腎功能不全患者時應謹慎和密切監測。根據不良反應級別采取暫停用藥、劑量下調或永久停藥等措施進行處理。

2.4.3 患者教育晚期癌癥患者應定期生活和休息，保證充足的睡眠,避免疲勞和情緒激動，并消除疾病本身帶來的恐懼、絕望和無助的消極心理。同時對于患者用藥的擔憂，治療前應向患者介紹藥物在服用過程中可能出現的不良反應，并了解不良反應可能出現的時間、程度及處理措施。經常幫助患者解決問題，使其能保持情緒穩定，提高依從性。

3 小結

隨著醫藥前沿技術不斷的發展進步，新型靶向藥物越來越多，臨床藥師應不斷學習新藥知識，為醫師和護士給予信息支持，為患者做好用藥指導。鹽酸安羅替尼膠囊以1.1類新藥獲批上市，上市時間很短，臨床藥師應掌握合理用藥和不良反應的知識，做好藥學監護工作。保證患者用藥的安全性和有效性，同時在患者用藥期間給予藥物知識宣教，提高患者依從性。