抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖與浸潤(rùn)相關(guān)的微小RNA研究進(jìn)展

李超男，陳振軍

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院2017級(jí)神經(jīng)外科學(xué)碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科）

膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科常見的惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、惡性程度高、致殘致死率高等特點(diǎn)［1］，浸潤(rùn)生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)、耐受放療與化療是本病死亡率高的主要原因。目前臨床上對(duì)膠質(zhì)瘤尚無確切的根治方法，近年來，有研究提出膠質(zhì)瘤的基因靶向治療［2］。微小 RNA（miRNAs）作為一類小的（21～25個(gè)核苷酸）RNA，通過特異性與靶基因結(jié)合配對(duì)，對(duì)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，參與人體很多的病理及生理的過程［3］，miRNAs在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的作用越來越受到關(guān)注。迄今為止，經(jīng)科學(xué)家們鑒定的miRNAs高達(dá)1 900種（http：//www.mirbase.org），且在膠質(zhì)瘤的治療上的研究已成為熱點(diǎn)，其作用機(jī)制也不盡相同。本文對(duì)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)的miRNAs進(jìn)行了匯總，希望對(duì)膠質(zhì)瘤的基因靶向治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 miR-150與膠質(zhì)瘤

miR-150作為miRNAs重要類型之一，在許多癌癥中起著重要作用，其在食管癌等腫瘤組織中表達(dá)下調(diào)［4］；在宮頸癌等腫瘤中呈高表達(dá)［5］，這表明miR-150在惡性腫瘤中既可作為癌基因，又發(fā)揮抑癌基因作用。許多研究表明miR-150的過表達(dá)能抑制膠質(zhì)瘤的增殖和遷移［6-8］，有研究通過轉(zhuǎn)染miR-150模擬物的方式使miR-150在膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87中高表達(dá)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)染了miR-150模擬物后，膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移數(shù)量和侵襲數(shù)量均下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［6］。提示miR-150的表達(dá)量與膠質(zhì)瘤的病程進(jìn)展及惡性程度有關(guān)，其表達(dá)程度越高，膠質(zhì)瘤的惡性程度越低。其機(jī)制可能是通過調(diào)控SP1和PTEN，抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［7］，而 Sakr等［8］指出 miR-150可能通過靶向MT1-MMP抑制膠質(zhì)瘤的惡性程度，即若上調(diào)miR-150的基因表達(dá)，可降低膠質(zhì)瘤的惡性程度及增殖能力。

2 miR-146a與膠質(zhì)瘤

miR-146a是位于5號(hào)染色體的LOC285628基因，第二外顯子為其成熟序列。在人體的免疫應(yīng)答中miR-146a可發(fā)揮作用，也參與炎癥性疾病及腫瘤的發(fā)生與發(fā)展的過程。有研究表明，miR-146a在甲狀腺乳頭狀癌中異常表達(dá)［9］，可能是通過抑制其目的基因的表達(dá)，參加疾病的發(fā)生發(fā)展過程。對(duì)于膠質(zhì)瘤細(xì)胞來說，miR-146a在癌旁正常腦組織及各種病理類型、各種級(jí)別的膠質(zhì)瘤組織中均表達(dá)，并且在不同類型及級(jí)別的膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)水平均低于正常腦組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且腫瘤的WHO的級(jí)別越高，其表達(dá)水平越低［10］。其機(jī)制可能是miR-146a能導(dǎo)致細(xì)胞存活率降低，而Notch1是miR-146a在膠質(zhì)瘤中潛在靶向基因［11］，即也可通過上調(diào)此基因的表達(dá)來抑制膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。

3 miR-186與膠質(zhì)瘤

miR-186目前已經(jīng)被證實(shí)參與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［12-13］，例如miR-186通過靶向NSBP1來抑制膀胱癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［12］。在食管鱗癌中，miR-186通過靶向SKP2抑制癌細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡［13］。但是目前miR-186在膠質(zhì)瘤中的作用及機(jī)制尚不完全明確，但有研究指出，miR-186的表達(dá)上調(diào)可以抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］，此研究指出過表達(dá)的miR-186提高了細(xì)胞凋亡蛋白酶Caspase-3、Caspase-9的活力及降低了細(xì)胞周期蛋白（Cyclin D1）的表達(dá)來激活膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251線粒體的凋亡途徑，從而促使膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期紊亂，而起到抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖能力。最新研究發(fā)現(xiàn)在耐化療藥物的膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，轉(zhuǎn)錄因子YY1的過表達(dá)促進(jìn)了膠質(zhì)瘤對(duì)化療藥物的耐藥性，而miR-186的過表達(dá)抑制了膠質(zhì)瘤細(xì)胞中YY1的表達(dá)，也就是說miR-186可以通過降解膠質(zhì)瘤中的YY1逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤的耐藥性［15］。故可以考慮上調(diào)此基因來達(dá)到治療膠質(zhì)瘤的目的。

4 miR-106a與膠質(zhì)瘤

miR-106a是一種致瘤性miRNAs。迄今為止，許多專家學(xué)者指出miR-106a在多種腫瘤中高表達(dá)［16-17］。但在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，miR-106a的表達(dá)是下調(diào)，且研究發(fā)現(xiàn)，miR-106a能夠使腺病毒E2啟動(dòng)子結(jié)合因子1（adenovirus E2 factor-1，E2F-1）的表達(dá)受抑制從而抑制細(xì)胞的增殖發(fā)展，并發(fā)現(xiàn)上調(diào)miR-106a可以明顯延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤的細(xì)胞周期，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡［18-19］。但目前有研究指出miR-106a能增強(qiáng)耐化療藥物的膠質(zhì)瘤細(xì)胞的耐藥性［20］，故對(duì)于miR-106a在膠質(zhì)瘤的治療上需進(jìn)一步研究。

5 miR-128與膠質(zhì)瘤

miR-128在正常神經(jīng)系統(tǒng)及其他各系統(tǒng)呈高表達(dá)，可維持正常生理功能，其異常表達(dá)與神經(jīng)膠質(zhì)瘤外其他系統(tǒng)的惡性腫瘤密切相關(guān)，在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、繁殖及侵襲中發(fā)揮重要作用。有研究表明，miR-128能抑制膀胱癌腫瘤細(xì)胞的增殖克隆能力，進(jìn)而抑制細(xì)胞的增殖［21］。有很多研究發(fā)現(xiàn)miR-128對(duì)膠質(zhì)瘤的增殖起抑制作用［22-25］，有研究表明，miR-128在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87細(xì)胞中的表達(dá)明顯低于在SHG-44細(xì)胞中的表達(dá)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而推測(cè)miR-128可作為抑癌基因抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖［22］。但目前機(jī)制尚不明確；有研究表明miR-128在膠質(zhì)瘤組織中明顯低于癌旁組織，通過IRS-1/PI3K/AKT信號(hào)通路作用于Neuronal Pentraxin 1（NPTX1）靶點(diǎn)對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖起到抑制作用［23］。還有研究認(rèn)為miR-128通過靶向COX-2來抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖［24］。

6 miR-204與膠質(zhì)瘤

miR-204是miRNAs的主要成員之一，位于人的9號(hào)染色體，其在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)明顯下調(diào)，主要是通過作用于轉(zhuǎn)錄因子SOX4與遷移促進(jìn)受體EphB2影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的更新、增殖和遷移［26］。且有研究指出miR-204是作用最突出的抑制性miRNAs［27］。上調(diào)miR-204還能增強(qiáng)膠質(zhì)瘤對(duì)化療藥物的敏感性［28］，有望應(yīng)用于臨床。

7 miR-137與膠質(zhì)瘤

miR-137在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)要低于癌周圍正常細(xì)胞，高表達(dá)的miR-137可以對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖及侵襲起到抑制作用［29-32］，主要機(jī)制是通過抑制GBM中的CXCL12發(fā)揮抑癌作用［30］，還有研究表明miR-137是通過抑制膠質(zhì)瘤血管的形成來抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖［32］。

8 miR-139-5p與膠質(zhì)瘤

最新研究表明，miR-139-5p對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為具有抑制作用［33］。與正常腦組織對(duì)照，膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的miR-139-5p表達(dá)明顯下調(diào)，其中ELTD1和真核翻譯起始因子4γ2（EIF4G2）為miR-139-5p的靶基因［34-35］。

9 miR-133a、miR-133b與膠質(zhì)瘤

miR-133a與miR-133b對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖均起到抑制作用，miR-133a通過靶向抑制金屬蛋白酶抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和遷移［8，36］；miR-133b則是通過下調(diào)上皮膜蛋白-2（EMP2）的表達(dá)，激活膠質(zhì)瘤的細(xì)胞凋亡通路［37］。

10 其它miRNAs與膠質(zhì)瘤

除上述的miRNAs外，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中起到抑癌基 因作用的miRNAs還包括 miR-519［38］、miR-524［39］、miR-520b［40］、miR-421［41］、miR-543［42］、miR-6500-3p［31］、miR-338-5P［43］等。

目前，膠質(zhì)瘤仍是難以根治的疾病，對(duì)于其治療仍是世界急需攻克的難題，近年來miRNAs用于膠質(zhì)瘤的治療的研究成為熱點(diǎn)，miRNAs參與膠質(zhì)瘤的發(fā)生與發(fā)展，主要分為抑制和促進(jìn)兩種，本文主要對(duì)抑癌基因進(jìn)行總結(jié)，匯總miRNAs的可能尚不完全，但仍希望可以對(duì)膠質(zhì)瘤的基因治療起到指導(dǎo)，猜想可以通過特定的基因擴(kuò)增技術(shù)將抑癌基因上調(diào)，或者通過基因移植技術(shù)將抑癌基因轉(zhuǎn)移到膠質(zhì)瘤患者的體內(nèi)，從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖與遷移，來達(dá)到治療的目的。