新型抗抑郁藥物研究進展

普露桐 朱師禹 彭格 孫嘉妮 全柳柳 熊文碧

(1.四川大學華西臨床醫學院；2.四川大學華西基礎醫學與法醫學院藥理學教研室，四川 成都 610041)

20世紀50年代，抗抑郁癥藥物的研究開始起步，第一代抗抑郁藥物也稱經典抗抑郁藥物，代表藥物為單胺氧化酶抑制劑(Monoamine oxidase inhibitor，MAOI)和三環類抗抑郁藥(Tricyclic antidepressant，TCA)[3]。TCA作為第一代單胺再攝取抑制劑, 不但可抑制突觸前膜去甲腎上腺素(Noradrenaline，NE)和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的再攝取，且具有抗膽堿作用，適用于各類抑郁癥。臨床常用藥有氯米帕明、阿米替林、丙咪嗪、多慮平等[4]。然而TCA的缺點是起效時間長，且有抗膽堿作用的不良反應，如口干、便秘、尿潴留、視力模糊及眼內壓升高等；此外還具有心臟毒性，特別是對老年患者，可導致心律失常、體位性低血壓、房室傳導阻滯、心肌梗塞、心力衰竭等[5]。因此, TCA的使用在老年及伴有心臟病的抑郁癥患者上受到限制。

80 年代末期隨著神經遞質假說和受體假說的提出，第二代抗抑郁藥物或稱新型抗抑郁藥物開發并開始應用于臨床，其中代表藥物為選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝入抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors， SSRIs)。SSRIs具有對5-HT選擇性高，對NE、多巴胺(Dopamine，DA)、組胺及膽堿能神經影響較小，不良反應較少，耐受性好，依從性佳的優點，適用于各種類型抑郁癥[6]。然而SSRIs作為新型抗抑郁藥的代表仍有起效慢、作用譜不夠廣、藥物使用相關不良反應多[7]、與其他抗抑郁癥藥物相互作用強、特殊人群應用安全性差等缺點。

近年來隨著對抑郁癥發病機制研究的深入，出現了突破傳統單胺遞質系統，而特異性作用于褪黑素受體、多巴胺受體等的多類新型抗抑郁癥藥物。這些藥物對抑郁癥的治療具有獨特的優勢。然而這些新型藥物仍然面臨靶點受體在體內分布廣而帶來的副作用，同時也存在較嚴重的不良反應，甚至造成自殺等嚴重后果的問題[9]。因此，對臨床抗抑郁藥物的研究仍需要進一步深入。

下面我們將重點介紹阿戈美拉汀和安非他酮兩類新型抗抑郁藥物的作用機理、安全性、臨床應用特點等。

1 阿戈美拉汀

1.1 概況

隨著對生物節律的認識進一步加深，發現生物節律的紊亂可能是抑郁癥的致病原因之一[9]。調節生物節律為抑郁癥提供一種潛在的治療手段。阿戈美拉汀(Agomelatine)作為其中的代表藥物，是2011年美國食物與藥品管理局(Food and drug administration，FDA)批準的唯一關聯褪黑素源神經遞質激動劑，我國也于2014年正式批準該藥在臨床運用。與作用于單胺遞質系統的傳統藥物相比，此型藥物特異性地作用于褪黑素受體和5-羥色胺受體[10]。

1.2 藥理作用

人體生物節律系統調節中樞位于視交叉，光照減少促進視交叉褪黑素分泌，后者作用于組織細胞的褪黑素受體最終達到調節生物節律的目的[11]。阿戈美拉汀通過對褪黑素受體激動作用，抑制細胞內cAMP的形成，呈劑量依賴性地抑制視交叉部位神經元的放電率，從而調節紊亂的生物節律[12]。

視交叉內還廣泛分布著5-HT2c受體，該受體通過Gq蛋白偶聯活化胞內磷脂酶C，調節神經元對光線傳入的反應并且調節DA和NA的神經傳遞[13]。阿戈美拉汀增加前額葉皮質DA和NA的釋放，從而發揮抗抑郁作用[14]。

1.3 臨床應用

通過大量臨床研究，阿戈美拉丁治療抑郁癥效果明顯優于其他幾種抗抑郁劑，如SSRIs和選擇性5-HT及NE再攝取抑制劑(SNRIs)[9]，具有快速，安全、耐受性高等優點。根據歐洲抗抑郁癥指南，阿戈美拉汀推薦用于治療重性抑郁，常規起始劑量為25mg·d-1、睡前服用。對于2-4周后沒有起效的患者，劑量增至50mg·d-1。此外，由于阿戈美拉汀可通過幫助恢復正常的晝夜節律而對睡眠障礙有益，因此，失眠患者可能更傾向于推薦使用阿戈美拉汀。

1.4 安全性

阿戈美拉汀在肝臟主要通過P450酶CYP1A2代謝，所以禁用于有肝病的患者和使用強效抑制肝細胞色素P450酶1A2的藥物的患者。據研究表明，阿戈美拉汀有肝毒性風險，活動性肝病患者應慎用。

試件的混凝土強度等級從C25 至C45的極限承載力逐漸提高，提高值為1 kN、6 kN、21 kN和11 kN，當C40到C45時，柱子的極限承載力提高幅度有所下降。

阿戈美拉汀常見副作用為頭暈、惡心失眠、感覺異常、鎮靜、視力模糊[7]等。然而，就抗抑郁癥藥物引起患者性功能障礙以及青少年使用藥物后增加自殺風險而言，在當前僅有的少量數據中，與一線抗抑郁劑比較可認為阿戈美拉汀不影響性功能[7,14-15]。而對于青少年自殺的情況，分析認為自殺的風險與抗抑郁劑使用存在著強烈的年齡依賴關系，不足25歲的成年人與兒童和青少年的自殺率十分接近，而不同種類的抑郁藥差異性不顯著[15]。

2 安非他酮

多巴胺作為中樞神經系統重要神經遞質在中樞神經系統中發揮重要作用，并參與調節抑郁癥的發生發展。安非他酮可以通過抑制DA的突觸前再攝取過程，調節突觸間DA濃度，從而改善抑郁癥癥狀，是新型抗抑郁癥藥物的代表[16]。

2.1 藥理作用

安非他酮是一類胺基酮類化合物，結構上與苯丙胺相關，在各種抗抑郁藥中具有獨特的化學結構。其抗抑郁機制主要是通過安非他酮本身及其主要代謝產物抑制DA和NA的突觸前再攝取，其中阻斷DA的回收的作用較強，從而增加DA能傳導，發揮抗抑郁作用。基于其作用位點，一些權威機構將該藥歸類為多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑[17]。

2.2 臨床應用

主要用于治療抑郁癥，尤其是治療伴有疲勞的抑郁癥效果好，對雙相抑郁、季節性抑郁有很好的效果，另外抗疲勞治療的效果非常好[18]。有研究已證實,其抗膽堿和心血管作用比三環類抗抑郁藥弱。因為其較少的認知障礙、抗膽堿、鎮靜、直立性低血壓等不良反應, 在臨床上可作為三環類抗抑郁藥的替代品[19]。其使用劑量根據藥物劑型不同有所差異，速釋型通常以100 mg為起始劑量，一日2次；持釋型150 mg起始，一日1次。

2.3 安全性

應用安非他酮時可能出現癲癇發作，其發生率似乎與劑量相關。對于神經性貪食或神經性厭食的患者癲癇發作問題尤為嚴重，因而安非他酮禁用于這些患者。安非他酮使用時的禁忌證還包括過去2周使用過MAOI，以及突然停用酒精、苯二氮卓類或其他鎮靜藥物[20]。使用安非他酮的患者還可出現口干、惡心、失眠、頭暈、焦慮、消化不良、鼻竇炎、震顫等不良反應[21]。安非他酮發生性功能障礙風險較低，使用安全性更高。此外，安非他酮停藥不引起顯著的戒斷癥狀。

3 認知功能緩解成為抗抑郁新目標

大量研究證實，抑郁癥患者表現出在多個領域的顯著認知損害。尤其是注意力、記憶、精神運動速度和執行功能上[22]。然而，在使用傳統一線抗抑郁藥物治療時，存在相當大比例的患者即使情感癥狀得到完全緩解，而執行功能和注意力方面的障礙仍會持續下降。因此，認知功能障礙可作為抑郁癥癥狀殘留的表現在緩解期持續存在，主要表現為疲勞、嗜睡和執行功能障礙等[23]。對于重癥抑郁患者，持續的認知障礙阻止了患者的完全康復，并且在抑郁癥緩解期嚴重影響生活質量。因而有學者提出抗抑郁治療時可以考慮從功能方面改善相關癥狀緩解抑郁癥出發，將實現“認知緩解功能改善”作為一種適宜的抑郁癥治療新目標[24]。

近來很多研究開始開發或再利用各種藥物作為抑郁癥的認知增強劑，發現一些藥物可能具有改善抑郁癥患者認知的潛能。初步有證據表明促紅細胞生成素可以減輕抑郁癥患者的認知功能障礙，其他幾種新型試劑包括米諾環素、胰島素、降糖藥，血管緊張素轉換酶抑制劑、腺苷蛋氨酸、乙酰左旋肉堿、硫辛酸、ω-3脂肪酸等均有望作為認知增強劑用于抑郁癥的治療[25]。但是，這些研究仍具有很大的局限性，以上任何一種藥物對于抑郁癥的認知改善都不是其主要結果，且缺乏具體有力證據證明認知功能改善是否為直接作用，他們的功效能否推廣到所有抑郁癥患者也不可而知。

目前對于抑郁癥認知增強劑的研究仍然處于初步階段，但這些研究為抑郁癥的治療提供了新的思路，認知增強劑可能的作用途徑研究也為新的藥物開發提供了依據。所以，以改善認知功能作為抗抑郁治療的新靶點有很大的意義。

4 結語與展望

抑郁癥近年的患病率不斷上升，疾病本身對患者及家屬帶來深重苦難。心理治療對于中、重度抑郁癥患者療效并不理想，而一代、二代抗抑郁藥物因其局限性，在臨床上的使用受到限制。近年來選擇作用于褪黑素受體、多巴胺受體藥物，如阿戈美拉汀、安非他酮等逐漸展現出其在抗抑郁癥治療方面的優勢。

阿戈美拉汀以調節生物節律作為基礎，用于重度抑郁的治療，尤其適用于并發失眠的患者。因肝內代謝，肝病患者不適用。安非他酮通過改善中樞多巴胺能神經傳導，可替代三環類抗抑郁藥用于抑郁癥治療，禁于癲癇患者使用。此外，除在傳統代謝途徑中探尋抑郁癥治療新藥物外，以改善認知損害的功能藥物相關研究也正在進行。我們期待未來這些藥物能夠真正應用到治療抑郁癥的臨床實踐中。