丙泊酚對瑞芬太尼引起的痛覺過敏影響的研究進展

么金明，劉 艷，呂湘琪

0 引言

阿片類藥物是治療急性、慢性和癌癥疼痛最有效的鎮痛藥之一[1]。雖然阿片類藥物可以減輕疼痛，但大量的臨床和實驗研究表明，阿片類藥物的攝入可能會增加持續疼痛和疼痛敏感性的風險。這種使用阿片類藥物后痛覺閾值降低，對正常的疼痛刺激更加敏感的現象被稱為阿片引起的痛覺過敏(Opioid-induced hyperalgesia,OIH)[2]。瑞芬太尼是臨床中最常用的麻醉性鎮痛藥物之一，隨著瑞芬太尼在臨床上的廣泛應用，圍術期患者發生瑞芬太尼引起的痛覺過敏(Remifentanil-induced hyperalgesia,RIH)的現象逐漸增多，RIH發生率甚至高達16.1%[3]。因此，正確防治尤為重要。丙泊酚是臨床工作中最常用的靜脈麻醉藥物之一，本文就丙泊酚對RIH影響的研究進展進行綜述。

1 RIH的概況與機制

瑞芬太尼是一種超短效的多阿片受體激動劑，因具有鎮痛作用強、起效快、代謝快且不受肝、腎功能影響的優點，成為圍手術期最常用的鎮痛藥物之一。然而，研究表明，瑞芬太尼引起的術后嚴重疼痛與RIH的發生密切相關[4]，瑞芬太尼比其他阿片類藥物引起術后痛覺過敏的速度更快，頻率更高。研究表明，健康志愿者和手術患者以0.05～0.3 μg/(kg·min)的速率輸注瑞芬太尼60～90 min后會發生痛覺過敏[5]。

RIH的機制復雜，目前可能涉及到的機制主要有:①中樞谷氨酸能系統N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-Aspartate，NMDA)受體激活；②脊髓強啡肽濃度增加；③脊髓下行易化作用；④阿片受體功能的改變；⑤抑制性神經遞質受體減少和功能的降低，如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受體；⑥遺傳因素，如Met 158等位基因的純合性增加阿片類藥物給藥后的疼痛敏感性等。

2 丙泊酚對RIH影響的機制

丙泊酚是一種高蛋白質結合劑，能快速分布于外周組織，具有重要的藥理學作用，是最為常見的麻醉誘導劑。其具有健忘、鎮靜、止吐、止癢、抗焦慮和鎮痛作用[6]，還具有抑制氧化應激、細胞內鈣超載和炎性細胞因子表達的作用。研究表明，與吸入麻醉相比，丙泊酚靜脈全麻能減少術后痛覺過敏的發生[7]。

2.1 NMDA受體途徑 瑞芬太尼與谷氨酸能系統的相互作用在RIH中起著重要作用。NMDA受體在脊髓痛覺過敏和痛覺相關中樞敏化的發生和維持中起著關鍵作用[8-9]。NMDA受體是谷氨酸受體家族的一部分，是興奮性遞質谷氨酸受體的一種類型，在大腦皮層和脊髓廣泛分布。NMDA受體有GluN1、GluN2A-D、GluN3A-B等7種亞單位[10]。GluN1是功能亞基，與GluN2、GluN3亞基組成異聚體后形成有高度功能活性的NMDA受體通道。脊髓背角在傷害性信號傳遞中起關鍵作用，其中GluN2B亞單位在成人脊髓背角Ⅰ層突觸中占主導地位[8-9]。瑞芬太尼能促進脊髓NMDA受體的激活，從而激活中樞谷氨酸能系統，導致Ca2+流入神經元，增加神經元的興奮性。這些神經元更容易傳遞由P物質和其他有害刺激引起的疼痛沖動。同時，瑞芬太尼長時間給藥會導致脊髓谷氨酸轉運蛋白功能的下調，進而增加谷氨酸水平[11-12]。研究表明，丙泊酚可以通過調節脊髓背角中含有GluN2B亞基的NMDA受體的神經元和細胞外信號調節激酶1/2(Extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2)途徑對炎癥性疼痛產生預防性鎮痛作用[13]。Orser等[14]研究表明，丙泊酚可通過抑制NMDA受體GluN1亞基在神經元的磷酸化而與NMDA受體相互作用并阻斷NMDA受體減少RIH的發生。Grazoff等[15]研究表明，高濃度的丙泊酚可抑制NMDA受體介導的Ca2+的增加，從而減少RIH的發生。Anwar等[16]在小鼠模型中的一項研究表明，不同催眠劑量的丙泊酚注射可增加痛閾的潛伏期，并以劑量依賴性的方式減少疼痛的發生。

2.2 MAPK途徑 絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族，包括ERK1/2、p38 MAPK和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)，通過轉錄和非轉錄調節將多種細胞外刺激傳導到細胞內的各種反應中[17]。在神經元中，鈣離子通過NMDA受體流入導致MAPK通路激活，脊髓神經元中MAPK的激活參與了不同疼痛條件下疼痛超敏反應的誘導和維持[18]。應用NMDA受體拮抗劑可阻斷MAPK的激活，從而阻斷ERK激活誘導的有害信號傳遞。cAMP激活的交換蛋白(Exchange protein directly activated by cAMP，EPAC)是一類新的cAMP靶蛋白，在調節疼痛敏感性中起著關鍵作用。研究表明，在手術過程中抑制磷酸化p38 MAPK，可以通過阻止神經元EPAC的表達和EPAC誘導的傷害感受器敏化，進而阻斷術后痛覺過敏的發展[19]。有研究表明，磷酸化p38 MAPK和EPAC1均被丙泊酚抑制，表明丙泊酚通過抑制脊髓后角神經元GluN2B-p38MAPK/EPAC1級聯，可以產生比異氟醚更好的術后鎮痛，可以防止術后急性到慢性痛覺過敏的轉變。在大鼠術后疼痛模型中，足底切口靜脈輸注丙泊酚較吸入異氟醚可減少痛覺過敏。丙泊酚的這種鎮痛作用可能是通過抑制脊髓背角神經元NMDA受體和下游p38MAPK/EPAC1信號通路來實現的[17]。脊髓NMDA受體GluN2B亞基是靜脈輸注丙泊酚減少機械作用的重要靶點。因此，丙泊酚可抑制脊髓背角淺層投射神經元的活動，進而抑制中樞感覺神經元的敏化，阻斷傷害性刺激的傳遞。

2.3 AMPA受體途徑 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR)廣泛分布在腦、外周神經、脊髓背角和背根神經節中，是大腦中主要的興奮性神經遞質受體，與傷害性刺激傳導有著密切的關系[20]。AMPAR在參與中樞敏化、介導痛覺過敏的產生中發揮著重要作用。研究表明，應用AMPAR拮抗劑可以產生抗痛覺過敏作用，表明AMPAR在術后疼痛中起著重要作用[21-22]。AMPAR是由4個亞基(GluR1-4)組成的離子通道型受體，在脊髓背角區，AMPAR主要由GluR1和GluR2亞基組成[23]。Ca2+離子是細胞內重要的第二信使，進入細胞可以引發興奮性突觸后電流，與中樞敏化有密切關系。研究表明，GluR1與GluR3或GluR4的共表達形成對Ca2+具有通透性功能的通道，而同源GluR2對Ca2+通透性很小[24]。在炎癥性疼痛模型中發現，AMPAR的結構發生改變、GluR1/GluR2比值增加、Ca2+通透性增大[25]。研究表明，阿片暴露改變了GluR1和GluR2亞基在小鼠神經元樹突中的分布[26]。阿片受體抑制劑可通過調節GluR1轉運和AMPAR功能防止RIH。研究表明，δ阿片受體(DOR)激活可以通過改變脊髓中磷酸化GluR1的水平，進而增加AMPAR亞基GluR1的表達，增強AMPAR的功能，從而引起RIH的發生。瑞芬太尼誘導AMPAR亞基GluR1和DOR細胞膜表達上調，選擇性DOR抑制劑納特林多可減少RIH，并伴有脊髓中GluR1膜水平的下調[27]。而丙泊酚對AMPAR有劑量依賴性的抑制作用[28-29]。

2.4 GABA受體途徑 GABA受體是中樞神經系統內重要的抑制性神經遞質受體，GABA受體主要分A型(GABAA)和B型(GABAB)。研究表明，丙泊酚輸注本身可能對RIH有預防作用，其可能與脊髓上水平中樞神經系統GABAA受體β亞基作用相關，與通過抑制NMDA受體介導的神經元內Ca2+增加而減少痛覺過敏的發生有關[30-31]。脊髓背角的GABA能和甘氨酸能抑制控制是調節從外周到大腦疼痛信息的主要因素，Bráz等[32]研究也表明，GABA與脊髓GABA受體的結合是逆轉紫杉醇誘導的機械和熱超敏反應的基礎。而另一些研究表明，GABAA受體在脊髓和脊髓上水平的疼痛調節中起著相反的作用，由于丙泊酚可以直接或間接地激活GABAA受體，進而通過抑制內源性疼痛下降抑制系統和脊髓水平的直接鎮痛作用，在脊髓上引起痛覺過敏[33]。因此，丙泊酚通過GABA受體對RIH的影響仍存在爭議。

3 總結與展望

本文就幾個方面總結了近年來丙泊酚對RIH的影響機制，旨在為臨床防治痛覺過敏的發生提供新的治療方向。目前，丙泊酚對RIH的影響機制尚不完全明確，但隨著研究的不斷深入，相信我們能夠更加充分地認識丙泊酚參與RIH的機制，從而有效預防RIH的發生，提高患者圍術期的安全與預后。