慢性阻塞性肺疾病急性加重與急性心肌梗死關(guān)系的研究進(jìn)展

張婉麗，李嘉偉，劉真成，邊云飛

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）以持續(xù)性氣流受限為主要特征，吸入支氣管擴(kuò)張劑后第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值＜70%可診斷為COPD。COPD的常見病因包括吸煙、粉塵接觸、化學(xué)物質(zhì)接觸、空氣污染、感染等。一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)7個(gè)地區(qū)2萬多名成年人的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，40歲以上人群COPD患病率約為8.2%，COPD患者急性加重頻率為0.5～3.5次/年，嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命安全［1］。

2015 年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華心血管病雜志編輯委員會(huì)頒布的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》將急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）分為五型，其中1型為自發(fā)性心肌梗死，多見于冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂繼發(fā)血栓形成；2型繼發(fā)于心肌需氧供氧失衡，常見非冠狀動(dòng)脈粥樣硬化因素包括心律失常、貧血等；3型為心臟性猝死；4a型為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療所致，4b型為支架血栓形成所致，4c型為支架內(nèi)再狹窄所致；5型與冠狀動(dòng)脈旁路移植相關(guān)［2］。由于COPD尤其是COPD急性加重患者急性心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高且約30%的COPD急性加重患者會(huì)因急性心血管事件而死亡［3］，因此明確COPD急性加重與急性心血管事件的關(guān)系具有重要意義。本文主要綜述了COPD加重并AMI的流行病學(xué)、COPD急性加重引發(fā)AMI的可能機(jī)制及其診斷、治療等，以期為臨床有效診治COPD并AMI、降低患者病死率及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等提供參考。

1 COPD加重并AMI的流行病學(xué)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年造成我國(guó)最多死亡人數(shù)的三大慢性非傳染性疾病依次為惡性腫瘤、心臟病、腦血管疾病，而呼吸系統(tǒng)疾病位居第四［4］；我國(guó)AMI發(fā)病率為（45～55）/10萬，60歲之前男性AMI患病率高于女性，而60歲之后女性AMI患病率及病死率增幅大于男性［5］。一項(xiàng)針對(duì)蘇格蘭中部4家醫(yī)院5 242例年齡＞40歲、吸煙史＞10年的COPD急性加重患者（排除以胸痛或其他診斷入院者）的前瞻性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，平均每12例COPD急性加重患者中就有1例AMI患者，且COPD急性加重后91 d患者AMI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高約2.58倍［6］。ROTHNIE等［3］進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示，COPD急性加重患者ST段抬高型心肌梗死〔發(fā)病率比（IRR）=2.27，95%CI（1.10，4.70）〕、非ST段抬高型心肌梗死〔IRR=13.04，95%CI（1.71，99.70）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高，且COPD急性加重入院是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

2 COPD急性加重引發(fā)AMI的可能機(jī)制

2.1 共同危險(xiǎn)因素 COPD急性加重與AMI存在多種共同危險(xiǎn)因素，如吸煙、第一秒用力呼氣容積減少等。吸煙是目前最常見的導(dǎo)致COPD 的危險(xiǎn)因素，煙草中的化學(xué)物質(zhì)具有多種損傷效應(yīng)，可導(dǎo)致氣道凈化能力下降，氣道阻力增加，氧自由基生成增多并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶，進(jìn)而破壞肺彈力纖維，引發(fā)肺氣腫等［7］；同時(shí)吸煙可通過多種途徑增加冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如損傷血管內(nèi)皮功能和誘發(fā)血管痙攣，加重炎性反應(yīng)、脂代謝異常及高血壓，破壞體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)平衡，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起同型半胱氨酸升高，降低心臟自主神經(jīng)功能恢復(fù)效果及與藥物相互作用等［8］。最新研究表明，第一秒用力呼氣容積減少既是COPD及CODP急性加重的主要特征，又是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。

2.2 感染 感染是導(dǎo)致COPD急性加重的最常見原因。研究表明，感染可導(dǎo)致COPD急性加重患者細(xì)菌負(fù)荷加重、特異性免疫反應(yīng)及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)性炎癥［10］，進(jìn)而導(dǎo)致AMI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。此外，感染還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子白介素6（IL-6）并導(dǎo)致肝臟合成纖維蛋白原增加［11］，而纖維蛋白原可通過促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和進(jìn)展、增加血漿黏度、影響血小板聚集等途徑誘發(fā)冠心病，且血漿纖維蛋白原水平升高是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，針對(duì)COPD患者尤其是呼吸道感染易感者，可采用注射疫苗方法等防治感染，以降低COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)、AMI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 炎性反應(yīng) COPD的發(fā)生、發(fā)展與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，其本質(zhì)是肺實(shí)質(zhì)、血管、氣道的慢性炎性反應(yīng)，涉及的炎性細(xì)胞主要包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性時(shí)相全身性炎性反應(yīng)標(biāo)志物， COPD尤其是COPD急性加重患者CRP水平明顯升高，因此CRP與COPD急性加重有關(guān)［12］。RIDKER等［13］研究發(fā)現(xiàn)，CRP可預(yù)測(cè)無癥狀人群心血管事件的發(fā)生，且他汀類藥物可通過調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊及抗炎等作用而降低無癥狀人群CRP水平及心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)此推測(cè)，COPD急性加重可能通過CRP介導(dǎo)的炎性反應(yīng)而引發(fā)AMI：CRP可激活腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶（TACE）并導(dǎo)致巨噬細(xì)胞表面可溶性凝集素樣低密度脂蛋白受體1（sLOX1）脫落，而sLOX1脫落可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷、炎性因子釋放及斑塊破裂等，最終引發(fā)AMI［14］。

2.4 心動(dòng)過速 COPD急性加重患者由于應(yīng)激反應(yīng)、缺氧、使用短效β2-受體激動(dòng)劑等而常出現(xiàn)心動(dòng)過速、呼吸急促等非特異性癥狀，而心率增快可導(dǎo)致心臟負(fù)荷及心肌耗氧量增加、冠狀動(dòng)脈血流灌注減少，最終引發(fā)AMI。此外，還有研究表明，心率增快與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂有關(guān)，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且心率長(zhǎng)時(shí)間處于高頻率狀態(tài)與AMI患者病死率升高密切相關(guān)［15］。

2.5 血栓形成風(fēng)險(xiǎn)升高 COPD患者血小板計(jì)數(shù)升高、活化增強(qiáng)、體積縮小，而與COPD患者相比，COPD急性加重患者血小板活性進(jìn)一步升高且IL-6、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及凝血酶原片段水平升高，提示COPD急性加急可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂等，最終引發(fā)AMI［16］。此外，COPD急性加重患者還常伴有纖維蛋白原水平升高，而纖維蛋白原是反映血栓形成的直接標(biāo)志物。有研究表明，老年COPD患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊更可能具有脂質(zhì)核心，穩(wěn)定性較差，更容易破裂，進(jìn)而引發(fā) AMI等［17］。

2.6 動(dòng)脈硬度增加 頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度是一項(xiàng)簡(jiǎn)單、可重復(fù)、非侵入性動(dòng)脈硬度測(cè)量指標(biāo)，可作為臨床評(píng)估動(dòng)脈硬度的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前，動(dòng)脈硬度被認(rèn)為是評(píng)估心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的良好預(yù)測(cè)因子，頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度每加快1 m/s則心血管事件致死率升高12%～18%［18］。一項(xiàng)納入98例COPD患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重患者頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度平均升高1.2 m/s，并發(fā)感染者頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度升高幅度更大，但COPD患者頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度升高幅度與血壓、心率無關(guān)［17］。因此，COPD急性加重患者可能由于動(dòng)脈彈性降低、硬度增加等而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。

2.7 低氧血癥 COPD急性加重患者常存在不同程度的氧分壓降低，而低氧分壓不僅可興奮主動(dòng)脈體、頸動(dòng)脈體感受器及刺激肺牽張感受器引起心率增快，還可直接興奮交感神經(jīng)、增加心肌收縮力，進(jìn)而造成心肌氧耗增加、需氧供氧失衡，最終誘發(fā)AMI。此外，缺氧還會(huì)誘發(fā)全身性炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、泡沫細(xì)胞形成及內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)升高，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展［14］。

2.8 大劑量使用短效β2-受體激動(dòng)劑 對(duì)于COPD患者，標(biāo)準(zhǔn)劑量短效β2-受體激動(dòng)劑是相對(duì)安全的，大劑量使用短效β2-受體激動(dòng)劑可能會(huì)通過影響COPD急性加重患者β1-受體通路而加重心動(dòng)過速、增強(qiáng)交感神經(jīng)興奮性，進(jìn)而誘發(fā)AMI等，但目前COPD急性加重患者使用短效β2-受體激動(dòng)劑的標(biāo)準(zhǔn)劑量及其安全性等尚不明確。

3 診斷

ROTHNIE等［19］通過一項(xiàng)包含5 696例COPD患者的自身前后對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)2 850例出現(xiàn)首發(fā)AMI，其中COPD急性加重患者91 d內(nèi)AMI發(fā)生率較穩(wěn)定期患者明顯升高，且超過一半以上的AMI可能與心動(dòng)過速、低氧血癥、心臟后負(fù)荷增加所致心肌需氧供氧失衡引起的心肌損傷及壞死有關(guān)，且通常表現(xiàn)為心內(nèi)膜下心肌梗死而非透壁性心肌梗死，因此COPD急性加重患者AMI易漏診、難確診。分析COPD急性加重患者AMI易漏診、難確診的原因可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：（1）COPD急性加重患者主要表現(xiàn)為胸憋、胸痛、氣促等，查體可聞及肺部干、濕啰音，AMI患者也常出現(xiàn)上述癥狀及體征，較難鑒別；（2）心電圖T波、ST段壓低等動(dòng)態(tài)變化在COPD急性加重患者中較為常見，由于其可能繼發(fā)于需氧量增加或供血量減少所致短暫性心肌缺血，因此尚不足以誘發(fā)AMI；（3）肌鈣蛋白是心肌壞死的特異性指標(biāo)，因此肌鈣蛋白升高是診斷AMI的必備條件，但肌鈣蛋白并非缺血性損傷的特異性指標(biāo)，在心力衰竭、腎功能不全、肺栓塞、快速性心律失常及重癥感染等患者中也會(huì)發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白升高，部分COPD急性加重患者肌鈣蛋白超過其參考范圍的第99百分位數(shù)但并無AMI，因此有學(xué)者認(rèn)為肌鈣蛋白診斷COPD急性加重患者AMI的最佳截?cái)嘀祽?yīng)為60.5 ng/L［20］。

4 治療

4.1 阿司匹林 阿司匹林是臨床治療心血管疾病的常用藥物之一，常用于冠心病患者的一級(jí)預(yù)防及高血壓、糖尿病等心血管疾病高危患者的二級(jí)預(yù)防。PAVASINI等［21］進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，使用阿司匹林等進(jìn)行抗血小板治療有助于降低COPD患者全因死亡率，但SCHWAMEIS等［22］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林500 mg/d對(duì)臨床穩(wěn)定的輕中度COPD患者肺功能及臨床表現(xiàn)無明顯改善作用，而阿司匹林或其他抗血小板藥物是否可預(yù)防COPD急性加重患者AMI等心血管疾病的發(fā)生仍需前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí)。

4.2 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑可減慢心率、減少心肌氧耗、改善心絞痛癥狀及心血管疾病患者預(yù)后，但由于擔(dān)心β-受體阻滯劑會(huì)抑制β2-受體而引起支氣管痙攣，因此既往對(duì)于存在心動(dòng)過速、AMI等心血管疾病的COPD患者多未給予充分的β-受體阻滯劑治療。近年研究表明，β-受體阻滯劑可使COPD患者病死率降低40%，并可減少COPD患者急性加重次數(shù)，且使用β-受體阻滯劑的COPD急性加重患者病死率低于未使用β-受體阻滯劑者，其原因可能與β-受體阻滯劑能減慢心率有關(guān)。有研究表明，無論是否存在AMI等心血管疾病，心率增快均是導(dǎo)致COPD急性加重患者全因死亡率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，而高選擇性β1-受體阻滯劑不會(huì)對(duì)COPD急性加重患者呼吸功能產(chǎn)生明顯影響［23］，因此COPD急性加重并心動(dòng)過速患者可考慮使用高選擇性β1-受體阻滯劑。

4.3 β-受體激動(dòng)劑 XIA等［24］進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，吸入性長(zhǎng)效β-受體激動(dòng)劑不會(huì)增加COPD患者致死性心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示存在AMI等心血管疾病的COPD患者使用吸入性長(zhǎng)效β-受體激動(dòng)劑是安全的。

4.4 他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 有研究表明，門診使用他汀類藥物和ACEI可降低因COPD急性加重住院患者病死率［25］，但其作用機(jī)制尚不清楚，需進(jìn)一步深入研究以明確住院前或COPD急性加重期使用他汀類藥物、ACEI對(duì)因COPD急性加重住院患者的具體影響。

5 小結(jié)與展望

目前，COPD急性加重引發(fā)AMI的具體機(jī)制尚不完全清楚，COPD急性加重患者AMI的快速診斷、改善COPD急性加重患者癥狀的藥物及阿司匹林等心血管疾病常用藥物對(duì)COPD急性加重并AMI患者心肺功能的影響等仍需進(jìn)一步研究，而闡明COPD急性加重引發(fā)AMI的具體機(jī)制有利于指導(dǎo)臨床對(duì)高危人群進(jìn)行早期、有效干預(yù)，進(jìn)而減少COPD急性加重患者AMI等不良心血管事件的發(fā)生，改善患者預(yù)后。