與卵圓孔未閉相關的隱源性腦卒中潛在機制及預防策略研究進展

徐亮,周暢

(三峽大學第一臨床醫學院 宜昌市中心人民醫院,湖北宜昌 443003)

缺血性腦卒中是導致患者死亡和致殘的重要原因，引起缺血性腦卒中的原因很多，但有30%～40%通過各種檢查找不到任何原因，稱為隱源性腦卒中(CS)[1]。卵圓孔未閉(PFO)是CS的重要原因，尤其是在<55歲的中青年中[2]。然而，正常健康人群有25%存在PFO[3]，且大部分PFO并不會增加腦卒中的風險，如何區分致病性PFO和非致病性PFO是臨床的一大挑戰。目前，PFO引起CS潛在機制尚存爭議，反常性栓塞可能是主要機制之一，盡早發現反常性栓塞的高危因素對于CS的預防有重要意義?，F就PFO及右向左分流的檢測方法、與PFO相關的CS潛在機制、預防策略綜述如下。

1 PFO定義及流行病學

卵圓孔是胎兒時期房間隔的一個生理性通道，胎兒時期右心房的血液大部分不流向右心室而經卵圓孔注到左心房，再經左心室入主動脈，供應心臟、腦及上肢等。胎兒出生后，隨著左心壓力的增高，原發隔與繼發隔逐步融合，若>3歲仍不閉合稱為卵圓孔未閉(PFO)。PFO在健康成人的發病率約25%[3]，男性和女性發病率無明顯差異[4]，年齡越大，其患病率越低，平均直徑越大[5]。在不明原因腦卒中患者中PFO的比例(40%～50%)明顯高于正常人[6]，病例對照研究已證明PFO與隱源性卒中存在高度相關性，尤其是在<55歲的中青年中[7]。

2 卵圓孔未閉及右向左分流的檢測

超聲是卵圓孔未閉最常用的檢測手段，常規經胸超聲可檢測PFO，但靈敏度有限，目前用于PFO結構及分流情況檢查的主要有經食管超聲心動圖(TEE)、經胸超聲心動圖造影(CTTE)和對比增強經顱多普勒(C-TCD)。

TEE通過食管檢查，將食管探頭緊貼左房，避開了肺部及胸壁等因素的干擾，能清晰觀察到卵圓孔的閉合情況、PFO的形態、結構及是否存在房間隔瘤(ASA)，同時結合彩色多普勒血流顯像觀察有無過隔血流束，是PFO診斷的“金標準”[8]。由于TEE亦能觀察到肺靜脈，因此是鑒別PFO和肺內分流的重要方法。然而，TEE屬于半侵入性檢查，一部分患者無法配合或無法耐受，尤其是急性腦卒中患者，TEE的應用受限。

CTTE常規經胸超聲檢查，取四腔心切面，于肘靜脈快速推注造影劑(空氣和生理鹽水充分混合后作為造影劑)，分別在靜息狀態和Valsalva動作后觀察并記錄心腔內微泡的顯影時間、充盈情況及有無房間隔水平右向左分流等。多數學者認為在3個心動周期內左心腔內檢測到右向左分流的微泡，則存在PFO，超過3個心動周期則認為是肺動靜脈畸形的肺動脈分流[9]。有關卵圓孔未閉右向左分流分級，國內外學者提出了各種分級方案，國內現行指南依據左心腔內微泡數將右向左分流半定量分為3個等級：1級為少量微泡(1～10個微泡/幀圖像)；2級為中量微泡(11～30個微泡/幀圖像)；3級為大量微泡(>30個微泡/幀圖像或左心腔內微泡呈雨簾樣改變)。

C-TCD通過顳窗探測大腦中動脈，將造影劑于外周靜脈注射，若右向左分流陽性，則大腦中動脈可檢測到微栓子(MB)信號，同時觀察靜息狀態下及Valsalva動作后微栓子信號數量。右向左分流按ICC標準分為四類：0 MB為陰性；1～10 MB為Ⅰ級；> 10 MB但未形成雨簾模式為Ⅱ級；形成雨簾模式為Ⅲ級。C-TCD與CTTE相比具有更高的靈敏度，但缺乏特異性[10]，與TEE相比具有相似的靈敏度和特異度[11]。然而，c-TCD無法區分心臟和肺右向左分流，亦不能提供任何心臟解剖信息。

3 與PFO相關的CS潛在發病機制

關于PFO與CS相關機制，目前認為與PFO相關的CS可能機制有兩種假說：反常性栓塞和左房功能的改變。反常性栓塞是主要的機制之一。右心或靜脈系統的栓子不經過肺循環而直接通過未閉的卵圓孔到達左心系統導致體循環的栓塞，稱之為反常性栓塞。若栓塞發生在腦部，稱之為反常性腦栓塞。研究[12]表明，無癥狀的PFO個體與無PFO的個體缺血性腦卒中發生率并無差異，提示反常性栓塞的發生可能是多種危險因素共同作用的結果，這些危險因素包括PFO直徑的大小、房間隔瘤(ASA)、大量右向左分流、血液高凝性、Eustachian 瓣膜、希阿里網等。關于PFO直徑的大小與腦卒中的相關性尚存爭議[13]。PFO合并ASA、大量右向左分流更易發生反常性栓塞，Saver等[14]研究已證實，伴有ASA或大量RLS的PFO患者可從封堵治療中獲益。Eustachian 瓣膜、希阿里網同樣常見于CS患者，這兩種結構可引導下腔靜脈血液流向PFO，增加腦卒中風險。此外，反常性栓塞的發生除PFO外，另一重要條件是血栓。血液的高凝狀態能促使靜脈管腔及PFO處原位血栓的形成。

目前關于這些危險因素導致反常性栓塞確切病因尚不清楚，但PFO合并部分臨床特征的出現常提示反常性栓塞的發生，如卒中前伴有Valsalva動作；有盆腔及下肢靜脈血栓形成史；卒中前后不久發生肺栓塞；增加右向左分流概率的肺部疾病史；血液高凝狀態史等。Kent等[15]報道PFO合并下肢靜脈血栓患者腦卒中發生率較高，Cramer等[16]通過不明原因腦卒中與有明確危險因素腦卒中患者進行比較，發現隱源性腦卒中患者盆腔及下肢靜脈血栓發生率更高(20%～40%)，Vindis等[17]通過對58例急性肺栓塞患者進行12個月的追蹤隨訪發現，合并PFO患者腦卒中發生率明顯高于無PFO患者，近期亦有肺栓塞患者同時合并PFO處血栓的病例文獻報道[20]，進一步表明反常性栓塞可能是腦缺血性事件的重要原因。

另一種假說是左房功能的改變。PFO可能會改變左房的電活動，導致更易出現心律失常。心房顫動是腦卒中重要的危險因素，多項研究已表明，伴有房間隔異?；颊弑葻o房間隔異常的患者更易發生心房顫動[19,20]。Mahfouz等[21]研究認為，跨PFO的分流能增加左房的僵硬度和房性非同步化運動，可能引起左房肌原纖維電生理調節紊亂，導致房顫的發生，該研究將左房非同步化運動≥23.5 ms(靈敏度89%，特異度86%)及左房僵硬指數≥0.61(靈敏度89%，特異度83%)作為預測房性心律失常的鑒別值，為房顫提供了有力的預測指標。

4 與PFO相關的CS預防策略

長期以來，PFO合并隱源性腦卒中的預防一直存在爭議，PFO可能是責任病變，但不同患者間PFO的作用可能存在異質性，PFO的存在不一定致病，因此，確認PFO的作用地位，區分致病性PFO和非致病性PFO尤為重要。反常性栓塞風險量表(RoPE)是預測反常性栓塞的一項有效工具，RoPE評分能體現PFO對缺血性腦卒中貢獻率的多少，有助于區分與CS相關的致病性PFO和非致病性PFO，RoPE評分越高，PFO與缺血性腦卒中發生因果關系的可能性越大。目前國內對于RoPE的研究甚少，國外研究顯示，RoPE評分不僅能評估PFO對CS的貢獻率，而且可預測CS合并PFO的可能性、卒中復發率等[22]。因此，建立RoPE評分并計算伴有PFO患者缺血性腦卒中和復發性卒中的概率，對預防腦卒中有重要意義。

由于PFO合并隱源性腦卒中可能存在多方面病理生理機制，反常性栓塞可能是主要機制之一，因此，針對反常性栓塞的一級預防和二級預防成為眾多學者的共識。封堵治療是一種安全、有效的干預方法，在未發生腦卒中但存在高危因素的PFO患者的一級預防及PFO伴有CS的二級預防中有重要意義。同時，以靜脈血栓為目的的抗栓藥物(抗凝藥物和抗血小板藥物)治療有助于減少血栓形成，從而降低卒中的風險，亦是一種積極的干預方法。然而，上述兩種方法在治療效果方面尚存在爭議。早期的隨機臨床試驗( CLOSURE Ⅰ 試驗[23]、 PC試驗[24]和 RESPECT試驗初期數據[25])及Meta分析[26]顯示，盡管封堵組有減少復發性缺血性腦卒中的共同趨勢(OR=0.64,95%CI: 0.37 ～1.10)，但差異無統計學意義，同時試驗亦有局限性。后期的RESPECT試驗隨訪數據顯示，PFO封堵治療較藥物治療能顯著降低卒中復發率(3.6% vs 5.8%;HR=0.55;95%CI:0.31～0.999;P=0.046)[14]。此外，該試驗亦確定了從PFO封堵中獲益最大的可能亞群(即房間隔瘤或大量右向左分流患者)。Mas等[27]研究結果與早期試驗結果形成對比，在預防卒中復發方面，PFO的封堵治療優于單純性藥物治療。

綜上所述，PFO在隱源性腦卒中患者中較為常見，反常性栓塞可能是主要機制之一，TEE、CTTE及C-TCD近年來廣泛用于PFO的篩查及右向左分流的評估，為腦卒中高?；颊咛峁┯行У臋z查方法，使腦卒中的預防不僅停留在二級預防上。由于不同患者間PFO的作用可能存在異質性，RoPE評分有助于評估PFO在缺血性腦卒中貢獻率。因此，針對高風險的PFO患者，臨床應采用積極的干預策略，防范腦卒中的發生。