PM2.5致卵巢癌的風險及城鄉差異的生態學研究

王 泓,周 園,楊元建,李煜斌,馮 赟

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PM2.5致卵巢癌的風險及城鄉差異的生態學研究

王 泓1,周 園1,楊元建1,李煜斌1,馮 赟2*

(1.南京信息工程大學大氣物理學院,江蘇 南京 210044；2.上海交通大學附屬第一人民醫院,上海 200080)

為了評估PM2.5排放導致女性生殖系統癌癥的風險以及城鄉差異,以卵巢癌為例,分析了中國東部地區2000~2011年期間PM2.5和卵巢癌發病率和死亡率的相關關系,并估算了PM2.5排放導致卵巢癌發病率和死亡率升高的風險.結果表明,城市地區卵巢癌發病率和死亡率顯著高于農村,在城市地區, PM2.5與卵巢癌發病率顯著相關, PM2.5年平均濃度每上升10μg/m3,城市地區卵巢癌發病率上升的相對風險為9.3%(相對于PM2.5年平均濃度為35μg/m3時),每十萬人口升高0.51人.

PM2.5年平均濃度；卵巢癌發病率；卵巢癌死亡率；相關性分析；風險

近年來中國地區的空氣污染嚴重,部分地區的PM2.5年平均濃度長期超過WHO提出過渡期目標-1(IT-1,PM2.5年平均濃度35μg/m3)[1].環境保護部發布的2015年12月74個城市(包括京津冀、長江三角洲、珠江三角洲區域及直轄市、省會城市和計劃單列市等)空氣質量狀況報告顯示,74個城市平均達標天數比例僅為55.6%,達標天數比例為100%的城市只有7個[2].

PM2.5由于粒徑小、成分復雜,可隨呼吸進入人體,引起多種疾病,研究表明,PM2.5除了與呼吸系統疾病、心血管系統疾病相關,還會造成女性生殖細胞毒性,增加女性生殖系統癌癥的風險[3-4].PM2.5導致女性生殖系統癌癥的一個重要機制是誘發生殖細胞的氧化應激反應,造成細胞染色體畸變,進而誘導腫瘤細胞的生成[5-6],PM2.5中的多環芳烴(PAHs)被證實參與這一過程[7].PAHs可以破壞乳腺癌1號基因(BRCA-1)的表達,并造成雌激素受體中突變體p53的積累,最終引起女性生殖系統癌變[8].

PM2.5中PAHs的排放具有明顯的城鄉差異,特別是胡煥庸線為界的中國東部地區,由于其人口密集,經濟更加活躍,人為排放相對較高.該地區PM2.5中包含PAHs在內的有機物含量更高[9-10].此外,PM2.5中的PAHs的空間濃度分布是按照交通干線區、工業區、商業區、居住區、郊區的順序依次遞減[11-12].通過研究美國亞特蘭大市區和佐治亞州農村PAHs和PM2.5的排放與乳腺癌發病率的相關性,發現亞特蘭大市區PM2.5的排放與乳腺癌發病率高度相關,而農村地區無此效應,PAHs是決定這一城鄉差別的重要因子[13].

除乳腺癌外,卵巢癌也與BRCA-1突變密切相關,家族性卵巢癌患者的BRCA-1突變率為50%~100%不等,而普通人群不到1%[14-15].研究證實,高濃度的PM2.5與卵巢癌的高發病率顯著相關,其中以來源于機動車尾氣的PM2.5的致癌效應最為顯著[16-17].因此PM2.5致卵巢癌的風險是否具有類似的城鄉差別有待于進一步探明.

綜上,本文以中國東部地區的卵巢癌為例,利用腫瘤登記資料和PM2.5濃度數據,統計探究長期暴露在高濃度PM2.5中致卵巢癌的風險以及其城鄉差異特征,旨在全面認識和理解PM2.5空氣污染導致女性生殖系統癌癥的風險,為公共醫療健康部門提供科學決策依據.

1 材料與方法

1.1 研究區域概況

圖1 研究區域地理位置分布

黑線為“胡煥庸線”

Black Line is "Hu Huanyong Line"

本論文研究區域主要分布于“胡煥庸線”東南半壁,包括北京、上海、江蘇省、浙江省、廣東省、廣西省、湖北省、河北省、河南省、黑龍江省等在內的17個省(區、市),共34個地區,其中16個為城市地區(地級以上城市),18個為農村地區(縣和縣級市).城市地區覆蓋范圍一般為城區,農村地區覆蓋范圍為全縣(市),總覆蓋人口約占全國當年年末人口數的5%.研究區域由當年可提供有效的腫瘤登記資料的腫瘤登記處所覆蓋的區域決定.具體研究區域地理位置見圖1.其中2006~2009年期間,這34個地區可提供的各地區空間獨立的腫瘤登記資料,主要用于PM2.5年平均濃度和卵巢癌發病率及死亡率時空序列數據的線性回歸分析;而2000~2011年期間,共計有22個腫瘤登記處可提供的各地區病例數合并后的腫瘤登記資料,主要用于PM2.5年平均濃度和卵巢癌發病率及死亡率時間序列數據的相關性分析.

1.2 數據

1.2.1 人口數據 各地區每年常住人口數據來自2000年的第五次全國人口普查和2010年的第六次全國人口普查,假定各地區人口在2000~2011年間均速增長,以此為基礎推算各地區2000~2011年間每年人口數量,時間序列跨度為12a.各地區的人口數據用于PM2.5年平均濃度的人口加權計算.

1.2.2 卵巢癌發病率及死亡率數據 東部22個地區病例數合并后統計的腫瘤登記資料來自文獻,覆蓋人口約4.4千萬[18].34個地區獨立的腫瘤登記資料來自2009~2012年《中國腫瘤登記年報》,覆蓋人口5.5千萬.腫瘤登記資料包括年齡、性別、發病率(每年新增病例比率)、死亡率等,其中發病率和死亡率均為世界人口標化率.按照國際癌癥研究中心(IARC)/國際癌癥登記協會(IACR)數據質量標準要求,所有數據均通過病理診斷比例(MV%)、只有死亡醫學證明書比例(DCO%)、死亡/發病比(M/I)等主要指標,評價可靠性、完整性、有效性和時效性:即MV%所占比例大于66%;DCO%比例小于15%;M/I在0.6~0.8之間.

1.2.3 PM2.5年平均濃度數據 PM2.5年平均濃度來自網站公開發布的基于衛星氣溶膠光學厚度(AOD)的反演數據,采用了GWR模型并去除了灰塵和海鹽的影響,格點為0.1°×0.1°,覆蓋區域為10km× 10km,網址:http://fizz.phys.dal.ca/-atmos/martin/?page_ id=140[19].

1.3 研究方法

1.3.1 時間序列數據相關性分析 卵巢癌的發病率及死亡率的時間序列數據為22個腫瘤登記處每年的發病及死亡人數合并,代表了22個腫瘤登記處的整體平均水平.因此,在采用以上數據進行PM2.5與卵巢癌發病率及死亡率的相關性分析時,需要考慮到該地區人群作為整體在PM2.5中的暴露水平.由于各腫瘤登記處覆蓋的區域人口密度不均一,需對各地的PM2.5年平均濃度數據進行人口加權平均處理,最終獲得人口加權平均的覆蓋22個縣市的PM2.5年平均暴露濃度數據,其計算公式為[20-21]:

PWEL=∑(P×C)/∑P(1)

式中:PWEL(人口加權的暴露水平)為覆蓋22個地區的人口加權平均后的PM2.5年平均人口暴露濃度(μg/m3),P和C分別是每個腫瘤登記處所在地區的人口數量(萬人)和PM2.5年平均濃度(μg/m3).

PWEL的時間序列數據和卵巢癌發病率及死亡率的時間序列數據(2000~2011年)可用于分析時間序列數據的相關性,二者的皮爾遜相關系數計算公式如下:

時間序列數據覆蓋的地區和人口較少,只能用于長期的趨勢分析,用于定量計算時偏差較大.此外,時間序列數據忽略了空間因素的影響,丟失了地區之間的差異信息.

1.3.2 時空序列數據線性回歸及風險評估 將34個地區分為城市組和農村組,分別擬合兩組地區跨度4a(2006~2009年)的一元線性回歸模型,根據模型P值判斷模型的有效性,選取有效模型定量計算PM2.5長期暴露導致卵巢癌發病率和死亡率升高的絕對風險和相對風險(以IT-1作為對照).分析結果顯示,采用原始數據直接擬合效果較差,而對PM2.5年平均濃度數據進行分檔,取每檔的平均值進行擬合效果較好.根據各地區的實際PM2.5年平均濃度,將21μg/m3定為起始檔,每上升5μg/m3分一檔,至85μg/m3共分為21~25μg/m3,26~30μg/m3,31~35μg/ m3,36~40μg/m3,41~45μg/m3,46~50μg/m3,51~55μg/m3, 56~60μg/m3,61~65μg/m3,66~70μg/m3,71~75μg/m3,76~ 80μg/m3,81~85μg/m313檔.在本部分內容中,各空間的數據獨立分析,因此不需對PM2.5年平均濃度進行人口加權.

2 結果與討論

2.1 時間序列數據相關性分析結果

2000~2011年時間序列數據顯示,人口加權平均的覆蓋22個腫瘤登記處所在地區的PM2.5年平均人口暴露濃度長期位于35μg/m3以上,且在2007年之前逐年上升,最高峰可達59.5μg/m3,2007~2011年有小幅下降,但仍維持在50μg/m3以上的高位.12a間,卵巢癌發病率上升0.9/105,死亡率上升了3.2/105,詳細結果見圖2.該結果證實了在以胡煥庸線東南半壁為代表的中國東部地區,長期(12a)暴露在高濃度PM2.5中,PM2.5人口暴露濃度與卵巢癌發病及死亡情況顯著正相關,相關系數分別為0.91和0.92,均通過了99.9%的置信度檢驗.

圖2 PWEL和卵巢癌發病率及死亡率的相關性分析

2.2 時空序列數據線性回歸及風險評估

PWEL和卵巢癌發病率及死亡率的長時間序列數據之間的相關性分析可以判斷二者之間是否存在正相關關系,然而為了準確地評估PM2.5空氣污染導致卵巢癌的風險,需要考慮到PM2.5排放的城鄉不均一性,定量估算城鄉地區PM2.5導致的卵巢癌發病率及死亡率上升的風險.此外,結果顯示,直接采用原始時空序列數據進行線性回歸有效性較差,而分檔后采用每檔的時空序列數據均值進行線性回歸有效性較好,即原始時空序列數據誤差較大.分檔后城市及農村的PM2.5濃度分布見圖3,回歸模型的有效性結果見表1.

由圖3可見,城市地區PM2.5濃度分布較為集中,89%集中在36~65μg/m3,98%的數據超過了IT-1.而農村地區PM2.5濃度分布較為分散,各個濃度范圍均有分布,其中31~65μg/m3范圍數據最多,占82%,36~65μg/m3范圍的數據占72%.SPSS22.0對2006~2009年間的城市組及農村組PM2.5年平均濃度進行方差分析(95%的置信區間),結果顯示,兩組數據之間無明顯差異(=0.77>0.05).

因此,在2006~2009年間,就PM2.5年平均濃度而言,城市地區和農村地區無明顯差異,但農村地區有小范圍的空氣質量良好,而城市地區基本不達標,極少數(2%)地區或年份在達標邊緣.

圖3 2006~2009年城市及農村PM2.5年平均濃度分布

表1回歸模型精度及有效性檢驗顯示,在高濃度PM2.5中暴露4a可導致城市地區卵巢癌發病率的顯著升高,PM2.5-發病率的一元線性回歸方程可解釋74.7%的城區卵巢癌發病率上升原因,而在農村地區觀察不到這一效應,也即只有在城市地區PM2.5與卵巢癌發病率高度相關,這一地區差異在圖2中被掩蓋.圖4顯示了2006~2009年城市地區和農村地區女性卵巢癌的平均發病率及標準偏差,城市地區的發病率明顯高于農村地區.由于城市與農村地區PM2.5年平均濃度無顯著差異,因此,PM2.5與卵巢癌發病率是否顯著相關的關鍵因素不是PM2.5的濃度.這也從側面證實了,PAHs可能是PM2.5致生殖系統癌癥的關鍵因素.

表1 回歸模型精度及有效性

注:2為一元線性回歸決定系數;為有效性檢驗P值;*<0.01,顯著有效.

此外,根據表1可知,在4a的統計時段內,無論是城市地區還是農村地區,PM2.5與卵巢癌死亡率沒有顯著的正相關關系.由于在農村地區,PM2.5導致卵巢癌發病率上升的風險不顯著,因此其導致卵巢癌死亡率上升的風險也不顯著.而在城市地區,PM2.5濃度升高可導致卵巢癌發病率顯著升高,而卵巢癌死亡率并不顯著升高,但醫療水平、疾病治療時期、患者依從度等多種不確定性因素可能是導致卵巢癌死亡率并不顯著升高的主要原因,這也是下一步研究重點,用更長時間序列的樣本及其詳細的病例記錄等資料加以佐證.

圖4 2006~2009年城市及農村卵巢癌發病率

誤差線為標準偏差

The error line is standard deviation

圖5 城市地區PM2.5濃度與卵巢癌發病率線性擬合結果

對城市地區PM2.5年平均濃度及卵巢癌發病率進行線性擬合,求得PM2.5年平均濃度與卵巢癌發病率的線性回歸方程,結果見圖5,并進一步計算城市地區PM2.5年平均濃度每上升10μg/m3導致卵巢癌發病率升高的絕對風險和相對風險(相對于IT-1,即PM2.5年平均濃度為35μg/m3的情況),結果見表2.

相對風險數據公式如下:

RR=AR/AR0(3)

式中:RR為相對風險,AR為PM2.5年平均濃度每上升10μg/m3導致卵巢癌發病率升高的絕對值,AR0為PM2.5年平均濃度為35μg/m3時的卵巢癌發病率的絕對值.

表2 城市地區PM2.5導致卵巢癌發病率升高的風險

由表2可知,隨著PM2.5年平均濃度每上升10μg /m3,卵巢癌發病率上升0.51(1/105),卵巢癌發病的相對風險上升9.3%.為了驗證結論的準確性,選擇2009年共計31個城市地區腫瘤登記處的合并數據作為驗證組,誤差約為1%(每十萬人口誤差為0.08人),結果見表3.

表3 城市地區PM2.5導致卵巢癌發病的風險驗證

2.3 討論

乳腺癌易感基因(BRCA)最早被發現與乳腺癌密切相關,近年來大量流行病學證據顯示,BRCA1/2的突變與卵巢癌也具有明顯的相關性[15],其中BRCA-1的表達受到PM2.5中PAHs的干擾[8],PAHs已被證實與乳腺癌密切相關[13].PM2.5中PAHs的濃度分布具有明顯的城鄉差異,按照交通干線區、工業區、商業區、居住區、郊區的順序依次遞減[11-12].而中國的腫瘤登記資料顯示,城市地區卵巢癌的發病率和死亡率顯著高于農村[22],本文的研究結果證實,PM2.5排放對此有貢獻,且在PM2.5年平均濃度沒有明顯差異的情況下,PM2.5與卵巢癌發病率的相關性具有明顯的城鄉差異,并推測PAHs在其中扮演了關鍵角色.

生態學研究以整個人群作為研究對象,為認識PM2.5致卵巢癌的風險及城鄉差異提供參考,但存在一定的生態謬誤.此外,個體潛在的其他混雜因素的影響(如家族遺傳、社會經濟地位、飲食、吸煙、和其他生活方式等)在生態學研究中被忽略.因此,需要精確的人群隊列研究資料進一步評估PM2.5疾病負擔.

3 結論

3.1 12a長時間序列數據的相關性分析結果證實,長期暴露在高濃度PM2.5中與卵巢癌的發病率及死亡率極顯著正相關.

3.2 4a的時空序列數據的線性回歸結果說明,城市地區中期暴露在高濃度PM2.5中與卵巢癌的發病率顯著正相關,而與卵巢癌死亡率相關程度不顯著.

3.3 PM2.5導致卵巢癌發病率升高的風險具有明顯的城鄉差異:在城市地區,PM2.5濃度的升高可解釋75%的卵巢癌發病率升高的原因,隨著PM2.5年平均濃度每上升10μg/m3,卵巢癌發病相對風險上升9.3%,驗證結果顯示該結論可靠,誤差約為1%;在農村地區,PM2.5濃度上升對卵巢癌發病率影響不顯著.

[1] Wei F, Teng E, Wu G, et al. Ambient concentrations and elemental compositions of PM10and PM2.5in four Chinese cities [J]. Environmental Science and Technology, 1999,33(23):4188–4193.

[2] Ye B M, Ji X L, Yang H Z, et al. (2003). Concentration and chemical composition of PM2.5in Shanghai for a 1-year period [J]. Atmospheric Environment, 2003,37(4):499-510.

[3] 李文香,黃凱清.大氣細顆粒物PM2.5與女性生殖系統腫瘤的關系及影響 [J]. 實用醫學雜志, 2014,30(20):3352-3354. Li W X, Huang K Q. Relationship between PM2.5and female reproductive system tumors [J]. The Journal of Practical Medicine, 2014,30(20):3352-3354.

[4] Deng X, Zhang F, Rui W, et al. PM2.5-induced oxidative stress triggers autophagy in human lung epithelial A549 Cells [J]. Toxicology in vitro. 2013,27:1762-1770.

[5] 李雪雪,張紅霞,鄭昕蕊,等.PM2.5暴露對小鼠卵巢雌、孕激素受體表達的影響 [J]. 現代婦產科進展, 2017,26(5):369-372. Li X X, Zhang H X, Zheng X R, et al. Effects of PM2.5exposure on the expression of estrogen and progesterone receptors in mouse ovary. Progress in Obstetrics and Gynecology. 2017,26(5):369-372.

[6] 車瑞俊,劉大錳,董雪玲,等.北京市大氣PM10和PM2.5中多環芳烴組分的致突變性 [J]. 環境與健康雜志, 2008,25(12):1047-1050. Che R J, Liu D M, Dong X L, et al. Mutagenicity of PAHs Fraction in the PM10and PM2.5collected in Beijing City. Journal of Environment and Health. 2008,25(12):1047-1050.

[7] Chen S T, Lin C C, Liu Y S, et al. Airborne particulate collected from central Taiwan induces DNA strand breaks, Poly (ADP-ribose) polymerase-1activation, and estrogen-disrupting activity in human breast carcinoma cell lines [J]. Environmental Letters, 2013,48(2): 173-181.

[8] Jeffy B D, Chirnomas R B, Romagnolo D F. 2002. Epigenetics of breast cancer: polycyclic aromatic hydrocarbons as risk factors [J]. Environ Mol Mutagen, 39:235–244.

[9] Yang F, Tan J, Zhao Q, et al. Characteristics of PM2.5speciation in representative megacities and across China [J]. Atmospheric Chemistry and Physics. 2011,11(11):5207-19.

[10] 畢麗玫,郝吉明,寧 平,等.昆明城區大氣PM2.5中PAHs的污染特征及來源分析 [J]. 中國環境科學, 2015,35(3):659-667.Bi L M, Hao J M, Ning P, et al. Characteristics and sources apportionment of PM2.5-bound PAHs in Kunming [J]. China Environmental Science. 2015,35(3):659-667.

[11] 劉貴榮,史國良,張 普,等.成都市PM10中多環芳烴來源識別及毒性評估 [J]. 中國環境科學, 2014,34(10):2479-2484. Liu G Y, Shi G L, Zhang P, et al. Source identification and toxicity assessment of polycyclic aromatic hydrocarbons in particulate matter of Chengdu, China. China Environmental Science. 2014,34(10):2479- 2484.

[12] 彭希瓏,何宗健,劉小真,等.南昌市大氣PM2.5中多環芳烴的污染特征及源解析 [J]. 南昌大學學報(理科版), 2009,33(5):499-504. Peng X L, He Z J, Liu X Z, et al. Characteristic of PAHs pollution and their sources apportionment in fine particulate matter (PM2.5) of Nanchang City. Journal of Nanchang University (Natural Science). 2009,33(5):499-504.

[13] Parikh P V, Wei Y. PAHs and PM2.5emissions and female breast cancer incidence in metro Atlanta and rural Georgia [J]. International Journal of Environmental Health Research, 2016,26:458-466.

[14] 於永愛,狄 文. BRCA1與卵巢惡性腫瘤的研究進展 [J]. 中國婦幼保健, 2009,24(18):2587-2589. Yu Y A, Di W. Advances in BRCA-1and Ovarian Malignant Tumors. Maternal and Child Health Care of China, 2009,24(18):2587-2589.

[15] 李連心,張楚微,肖 娟,等.乳腺癌易感基因BRCA1/BRCA2的研究進展 [J]. 現代醫藥衛生, 2018,34(13):2016-2018. Li L X, Zhang C W, Xiao J, et al. Advances in Breast Cancer Susceptibility Gene BRCA1/BRCA2. Journal of Modern Medicine and Health. 2018,34(13):2016-2018.

[16] Hung L J, Chan T F, Wu C H, et al. Traffic Air Pollution and Risk of Death from Ovarian Cancer in Taiwan: Fine Particulate Matter (PM2.5) as a Proxy Marker [J]. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A. 2012,75:174-182.

[17] Wernli K J, Ray R M, Gao D L, et al. Occupational exposures and ovarian cancer in textile workers [J]. Epidemiology, 2008,19(2):244- 250.

[18] Chen W Q, Zheng R S, Baade P D, et al. Cancer Statistics in China, 2015. CA-A Cancer Journal for Clinicians, 2016,doi:10.3322/caac. 21338.

[19] Fu J Y, Jiang D, Lin G, et al. An ecological analysis of PM2.5concentrations and lung cancer mortality rates in China [J]. BMJ open. 2015,5:e009452.

[20] 孫兆彬,安興琴,陶 燕,等.基于GIS和大氣數值模擬技術評估蘭州市PM10的人群暴露水平 [J]. 中國環境科學, 2012,32(10):1753- 1757. Sun Z B, An X Q, Tao Y, et al. Assessment on population exposure levels of PM10in Lanzhou based on GIS and atmospheric numerical simulation technology. China Environmental Science. 2012, 32(10): 1753-1757.

[21] An X Q, Hou Q, Li N, et al. Assessment of human exposure level to PM10in China [J]. Atmospheric Environment, 2014,70:376-386.

[22] 張爽爽,夏慶民,鄭榮壽,等.中國2010年卵巢癌發病與死亡分析 [J]. 中國腫瘤, 2016,25(3):169-173. Zhang S S, Xia Q M, Zheng R S, et al. Incidence and Mortality of Ovarian Cancer in China, 2010. China Cancer. 2016,25(3):169-173.

致謝：所用PM2.5年平均濃度數據來自達爾豪斯大學發布的數據(http://fizz.phys.dal.ca/-atmos/martin/?page_id=140);所用卵巢癌發病率及死亡率數據來自《中國腫瘤登記年報》,以及Chen et al發布的研究結果;所用人口數據來自人口普查. 在此表示感謝.

An ecological study on the urban-rural differences in the increased risk of ovarian cancer caused by PM2.5.

WANG Hong1, ZHOU Yuan1, YANG Yuan-jian1, LI Yu-bin1, FENG Yun2*

(1.School of Atmospheric Physics, Nanjing University of Information Science and Technology, Nanjing 210044, China；2.Shanghai General Hospital, Shanghai 200080, China)., 2019,39(1)：366~371

In order to assess the risk of female reproductive system cancer caused by PM2.5and the difference between urban and rural areas, by taking ovarian cancer as an example, this paper analyzed the correlation between the PM2.5and the incidence and mortality of ovarian cancer and estimated the increased risk of ovarian cancer incidence and mortality to PM2.5in eastern China during the years 2000~2011. The results showed that, the incidence and mortality of ovarian cancer in urban areas were significantly higher than those in rural areas. In urban area, with every 10 μg/m3increment of average annual PM2.5concentration, the relative risk of ovarian cancer incidence increased 9.3% (compared with the average annual PM2.5concentration of 35μg/m3), and the incidence increased 0.51 people per one hundred thousand people.

average annual PM2.5concentration；ovarian cancer incidence；ovarian cancer mortality；correlation analysis；risk

X503.1,X513,R18

A

1000-6923(2019)01-0366-06

王 泓(1984-),女,江西余干人,講師,博士,主要從事空氣污染的健康風險研究.發表論文5篇.

2018-06-20

國家自然科學基金資助項目(41601550)

* 責任作者, 主治醫師, yujiangren38@126.com