糖尿病性黃斑水腫與腎小球濾過率的相關性

張繼祥，溫 良

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病患者視力損害的主要原因[1]。腎小球和視網膜血管有相似的解剖生理特征，兩者病變均為糖尿病常見的微血管并發癥。微量蛋白尿和腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)下降是腎功能損害的主要特征。尿蛋白是機體普遍性血管損傷標志。Hammes等[2]研究發現微量蛋白尿和大量蛋白尿是DME的危險因子，大量蛋白尿可導致DME發生的危險增加177%。近年研究發現，有相當部分的糖尿病患者尿白蛋白排泄正常，但GFR已經明顯下降[3-4]。估算腎小球濾過率(eGFR)用于早期了解腎功能減退情況，在慢性腎病中用于評估功能性腎單位損失的程度及發展情況，指導腎臟疾病的診斷和治療。目前關于eGFR與DME相關性的研究較少[5-8]，eGFR是否為DME更早的危險預測因子仍有待進一步研究。本研究選取2型糖尿病患者912例，旨在探討eGFR與DME及其嚴重程度之間的關系，現將結果報道如下。

表1DME發生的相關因素分析

相關因素無DME(n=815)DME(n=97)χ2/tP男性(例,%)415(50.9)52(53.6)2.5090.598年齡(x±s,歲)58.2±10.363.2±9.60.8900.047糖尿病病程(x±s,a)7.2±5.69.4±4.22.230<0.001使用胰島素(例,%)114(14.0)19(19.6)3.7310.036空腹血糖(x±s,mmol/L)9.4±3.211.2±3.4-0.3210.655糖化血紅蛋白(x±s,%) 7.8±2.69.4±2.2-3.1120.001收縮壓(x±s,mmHg)135.5±12.3139.5±11.3-2.6200.022舒張壓(x±s,mmHg)95.5±11.598.5±10.2-2.0040.788膽固醇(x±s,mmol/L)5.3±1.55.2±1.4-1.0240.998甘油三脂(x±s,mmol/L)2.1±0.62.2±0.7-3.2410.102高密度脂蛋白(x±s,mmol/L)1.4±0.71.5±0.7-1.0250.354低密度脂蛋白(x±s,mmol/L)3.2±1.13.0±1.2-6.2100.553尿素氮(x±s,mg/g)6.2±2.36.4±3.4-2.0140.376eGFR[x±s,mL/(min·1.73m2)]69.8±15.364.4±18.1-3.2320.001

1對象和方法

1.1對象選取2015-05/2017-05撫順市眼病醫院糖尿病眼病專科門診在社區篩查的2型糖尿病患者912例，其中男467例，女445例；平均年齡60.4±7.2歲；平均糖尿病病程7.9±6.0a；DME患者97例，其中輕度29例，中度21例，重度47例；有臨床意義的黃斑水腫(clinically significant macular edema，CSME)患者62例；糖尿病視網膜病變患者367例；平均eGFR 81.4±20.3mL/(min·1.73m2)，其中eGFR≥90mL/(min·1.73m2)者191例，eGFR 60～89mL/(min·1.73m2)者583例，eGFR<60mL/(min·1.73m2)者138例。本研究符合赫爾辛基宣言，受檢者均知情同意并簽署知情同意書。

1.1.1納入和排除標準納入標準：(1)糖尿病確診年齡≥30歲；(2)能提供糖尿病確診或治療病例資料。排除標準：(1)合并白內障、角膜白斑等影響眼底檢查、DME診斷及嚴重程度分級者；(2)視網膜靜脈阻塞、年齡相關性黃斑變性等導致黃斑水腫者；(3)1a內接受過眼科手術或視網膜光凝治療者。

1.1.2診斷標準DME的診斷和分級參考美國早期治療糖尿病性視網膜病變研究小組標準[9]和2003年國際糖尿病視網膜病變分級標準[10]，分為無DME、輕度DME、中度DME、重度DME；本研究以雙眼中黃斑水腫分級較重眼進行分級。CSME定義為黃斑中心凹500μm范圍內視網膜增厚；或黃斑中心凹500μm范圍內出現硬性滲出并伴有相鄰視網膜增厚；或1個視盤以上面積視網膜增厚，且至少部分增厚視網膜是在距離黃斑中心凹1個視盤直徑范圍內。參考2012年全球改善腎臟病預后組織工作組公布的慢性腎臟病臨床實踐指南[11]：eGFR≥90mL/(min·1.73m2)為腎功能正常；eGFR 60～89mL/(min·1.73m2)為腎功能受損；eGFR<60mL/(min·1.73m2)為腎功能不全。

1.2方法收集所有受檢者的基本信息(性別、年齡等)、糖尿病相關病史(病程、降糖方式等)資料，并進行基礎體格檢查(收縮壓、舒張壓等)、眼科專科檢查(視力、驗光、眼壓、裂隙燈眼前節、眼底照相檢查等)、實驗室檢查(尿常規、空腹靜脈血血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血肌酐、尿素氮等)，其中血肌酐的檢測采用堿性苦味酸法。應用我國eGFR課題協作組改良的簡化MDRD方程估算eGFR(R2=0.95)：c-aGFR3[mL/(min·1.73m2)]=186×(CX3 Per)-1.154×(年齡)-0.203×(女性×0.742)×(中國人×1.233)，CX3 Per為矯正的CX3血肌酐(mg/dL)[12]。

圖1無DME和不同程度DME患者eGFR情況。

2結果

本研究納入2型糖尿病患者912例，無DME(n=815)、輕度DME(n=29)、中度DME(n=21)、重度DME(n=47)患者eGFR分別為91.33±10.25、79.56±8.43、76.56±8.79、66.01±11.11mL/(min·1.73m2)，呈逐漸降低趨勢，差異有統計學意義(F=8.87，P<0.001)，見圖1。單因素分析發現，年齡、糖尿病病程、使用胰島素、糖化血紅蛋白、收縮壓、eGFR為DME發生的危險因素，見表1。以發生DME為因變量，以年齡、糖尿病病程、使用胰島素、糖化血紅蛋白、收縮壓、eGFR為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示，eGFR降低是DME發生的危險因素，且eGFR每下降20.3mL/(min·1.73m2)(1個標準差)，發生DME的風險增加1.84倍，腎功能受損及腎功能不全者發生DME的風險是腎功能正常者的1.60及2.46倍，見表2。

表2DME發生的Logistic回歸分析

相關因素例數DME(例,%)βSEWaldsOR95%CIP腎功能正常19115(7.8)------腎功能受損58362(10.6)0.470.292.631.600.91～2.810.043腎功能不全13820(14.5)0.900.318.432.461.35～4.500.003eGFR每下降1個標準差91297(10.6)0.610.0945.901.841.51～2.130.003

3討論

本研究結果顯示，eGFR降低是DME發生的危險因素，eGFR每下降20.3mL/(min·1.73m2)(1個標準差)，發生DME的風險增加1.84倍。目前，關于eGFR與DME發生發展的相關性的研究較少，且結果存在差異[5-8]。Romero-Aroca等[5]研究發現，2型糖尿病人群eGFR<30mL/(min·1.73m2)為DME發生的危險因素。Hsieh等[6]關于2135例2型糖尿病患者的橫斷面研究發現，DME患者eGFR較未患DME的患者低，與本研究結果相近，但隨訪觀察8a發現eGFR降低不是DME患病的危險因素。Man等[7]和Temkar等[8]的研究亦表明eGFR降低與DME患病不相關，與本文結果不一致[7-8]。我國一項對161例2型糖尿病患者的研究顯示，eGFR與黃斑區視網膜厚度呈負相關，推測其原因可能與DME發生有關，間接反應了eGFR下降與DME的發生有關[13]。

DME發生的病理生理基礎為組織液滲漏，微血管瘤滲漏引起局灶性水腫，擴張的毛細血管叢或小動脈滲漏引起彌散性水腫。滲漏的原因為血-視網膜屏障破壞，進而出現血漿蛋白積聚，細胞間質呈高滲透壓狀態，從而導致間質性水腫，該過程中有血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等因子的共同參與[14]。正常腎小球毛細血管具有機械屏障、電荷屏障及重吸收等作用，使得血液中有用的物質得以保留，有害的物質進入尿液并最終被排出體外。eGFR降低提示腎臟固有功能細胞損傷，腎功能下降。當腎功能下降時，隨之出現血清蛋白濃度降低，組織液流出，形成組織水腫。血管滲透壓升高是視網膜和腎臟疾病的共同發病機制。高血糖導致機體代謝異常、氧化應激增強、內皮損傷及炎癥介質釋放等，造成血-視網膜屏障破壞和腎小球濾過膜屏障破壞，表現為DME發生和eGFR降低。

目前，關于eGFR降低與DME的相關關系的研究結果不一致，分析其原因主要有兩個：(1)不同研究采用的eGFR評估方程不同。eGFR評估方程主要有MDRD公式、CKD-EPI-Scr公式、CKD-EPI-Scr-CysC公式等，不同種族、特殊人群(老年人、肥胖等)適用的估算公式不同[15]。研究表明，傳統MDRD方程并不適合亞裔人群，在腎功能正常及輕度腎功能不全的慢性腎病患者，此方程估測的eGFR值過低[12，16]。本研究應用的eGFR評估方程為2006年全國eGFR課題協作組基于我國慢性腎臟病人群特點改良的簡化MDRD方程[9]。基于我國人群特點改良的簡化MDRD方程添加了種族系數，去除了中西方人群體格差異造成肌肉容積不同導致的肌酐產生量的偏差，替代傳統MDRD方程應用于我國慢性腎病患者的eGFR評估[12，16-17]。(2)不同研究采用的DME診斷標準不同。本研究采用黃斑立體彩色眼底像讀片及ETDRS標準，即黃斑區增厚及硬性滲出為評價指標，此為目前DME診斷的金標準[9]。Hsieh等[6]的研究中將距離黃斑中心凹1500μm范圍內黃斑區微血管瘤及出血定義為DME，這比ETDRS標準診斷的DME患病率高。Man等[7]研究應用光學相干斷層掃描(OCT)作為檢查工具及診斷標準，同樣比ETDRS診斷的敏感性更高，這些因素均可以影響研究結果。

本研究的不足之處在于缺少微量白蛋白尿測量指標，eGFR降低與微量蛋白尿是腎功能損害的兩個重要特征，同時分析這兩項指標更能反映腎功能損害與DME患病的相關關系。但由于本研究是在社區進行的大規模篩查，未進行微量白蛋白尿檢測。本研究優勢在于研究對象以社區人群為基礎，與既往以住院患者為研究對象的研究相比，所獲得的資料和結果反映了自然人群的患病特征。

目前我國現有慢性腎病患者1.2億人[18]，同時糖尿病患病人數也已突破1億[19]，這已成為重大的公共衛生問題。本研究以社區糖尿病人群為研究對象，發現eGFR為DME患病的危險因素，且與DME嚴重程度相關，提醒醫師關注腎功能變化的同時監測DME的進展。由于存在種族差異、發病機理復雜等因素，需要更多的相關研究進一步證實eGFR降低與DME的關系，為糖尿病并發癥的防治提供依據。