結(jié)核性潰瘍的臨床與機理研究

錢佳燕，黃子慧，余 洋，朱思洵

（1.南京中醫(yī)藥大學，南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，南京 210014）

肺外結(jié)核是指發(fā)生在肺部以外的全身其他臟器的結(jié)核病，約占全部結(jié)核病患者的10%～20%[1-2]。在肺外結(jié)核中，約半數(shù)患者可由結(jié)核分枝桿菌復合群、牛分枝桿菌和卡介苗（BCG）經(jīng)各種傳播路徑侵犯機體局部組織，引起病灶周圍軟組織、皮下及皮膚的壞死，最終液化、破潰，形成結(jié)核性潰瘍[3]，是一種常見的慢性難愈性創(chuàng)面。筆者整理近年來國內(nèi)外關于結(jié)核性潰瘍臨床及機理研究的相關文獻，報道如下。

1 臨床研究

1.1 發(fā)病原因 結(jié)核性潰瘍常見以下三種情況： 1）內(nèi)源性結(jié)核病蔓延，可由自身的淋巴結(jié)核、骨與關節(jié)結(jié)核、肺結(jié)核等結(jié)核病灶蔓延至附近皮膚或者通過血行轉(zhuǎn)移、淋巴管轉(zhuǎn)移至身體其他部位[4-6]；2）外源性結(jié)核分枝桿菌感染，結(jié)核分枝桿菌可通過破損的皮膚進入從未感染過結(jié)核分枝桿菌的機體而引起感染，從而形成結(jié)核性潰瘍，其通過皮膚屏障的途徑包括未經(jīng)徹底消毒的針頭、紋身、穿刺、傷口等[7]；3）BCG疫苗接種，BCG疫苗是源自牛分枝桿菌減毒株的活病毒疫苗。它被廣泛用于預防嚴重的結(jié)核感染，并取得重要療效。因其接種的部位、使用劑量和接種對象的自身免疫力等相關因素的影響，可導致并發(fā)癥，接種部位形成結(jié)核性潰瘍[8-9]。

1.2 臨床表現(xiàn) 結(jié)核性潰瘍創(chuàng)面具有較為特殊的臨床表現(xiàn)：1）創(chuàng)周皮色暗紅，肉芽蒼白水腫，膿水淋漓稀薄，分泌物無明顯惡臭；2）病變組織呈干酪樣壞死，或夾有敗絮樣壞死組織；3）皮膚破潰口一般較小，但皮下組織侵犯范圍較大、層次較深，呈潛行性空腔；4）有深層的、明確的病灶，多伴有竇道形成，迂曲細長；5）創(chuàng)面易形成假性愈合，反復發(fā)作，病程遷延。

1.3 實驗室檢查 膿液抗酸桿菌涂片染色[10]及創(chuàng)面組織病理學檢查為金標準。進一步地可行實時熒光定量PCR[11]、γ-干擾素（IFN-γ）[12]釋放試驗等檢查。其它輔助檢查包括紅細胞沉降率、結(jié)核菌素皮膚試驗、結(jié)核抗體檢測、淋巴細胞亞群測定等。如需了解病變范圍，可根據(jù)結(jié)核病變部位及診療方式高效選用超聲、X線、CT、MRI及三維重建、PET-CT等影像學檢查手段[13-14]。

1.4 臨床治療 結(jié)核性潰瘍主要以全身治療及局部治療相結(jié)合。全身抗結(jié)核化療是治療基礎，經(jīng)臨床診斷后，需按早期、聯(lián)合、規(guī)律、適量、全程的抗結(jié)核治療原則進行治療，并及時根據(jù)患者具體病情來調(diào)整診療方案。研究[15]觀察發(fā)現(xiàn)，全身抗癆藥物的治療難以使局部組織中的藥物濃度達到有效殺菌濃度，若單純依靠循環(huán)血液中的藥物治療，整體治療效果較差，治愈性比較小。因此在結(jié)核性潰瘍的治療中，局部治療尤為重要。

1.4.1 抗結(jié)核西藥局部換藥 臨床上可運用一些抗結(jié)核及促進創(chuàng)面愈合的西藥對結(jié)核性潰瘍創(chuàng)面進行局部換藥治療。黃松等[16]研究表明，使用鏈霉素紗條對促進結(jié)核性肛瘺術后創(chuàng)面潰瘍的愈合有一定的臨床價值；宗華等[17]以利福平、異煙肼紗條引流換藥治療淋巴結(jié)結(jié)核膿腫破潰后形成的潰瘍創(chuàng)面；韓東等[18]將康復新液應用于膿腫型及潰瘍竇道型頸淋巴結(jié)結(jié)核病灶清除術后開放傷口的換藥患者54例。王桂梅[19]以甲氧芐定聯(lián)合抗癆藥物換藥治療結(jié)核性潰瘍患者90例，結(jié)果證實能有效提高創(chuàng)面細菌清除率，潰瘍平均愈合時間較對照組提前12 d。也可將特殊治療方式與局部抗結(jié)核藥物相結(jié)合，齊海亮等[20]予以利福平粉末局部換藥并配合微波聯(lián)合治療潰瘍型淋巴結(jié)結(jié)核95例；韓毅等[21]也報道應用超聲抗結(jié)核藥導入治療治療胸壁結(jié)核性創(chuàng)面患42例，愈合較快，不易復發(fā)。

1.4.2 自擬中藥方局部換藥 中醫(yī)學在創(chuàng)面的修復中發(fā)揮重要作用，很多臨床研究表明中醫(yī)藥局部治療具有極大的優(yōu)勢。有用單味中藥經(jīng)處理后外用治療結(jié)核性創(chuàng)面的。李存馥[22]報道其選用澤漆乳漿釋液治療結(jié)核性潰瘍15例 ，潰瘍面 18個，治療次數(shù)最短者9次，最長者40次，潰瘍面均能愈合，隨訪18年均未復發(fā)。張茵洲等[23]用鱉甲油紗條治療結(jié)核性潰瘍50余例，將病灶常規(guī)消毒，清除壞死組織，然后將鱉甲油紗條用探針輕輕填塞病灶底部，隔日換藥1次。經(jīng)隨訪3個月未發(fā)。司徒樸等[24]選取8例皮膚結(jié)核性潰瘍患者，用中藥麝香局部換藥。觀察發(fā)現(xiàn)傷口經(jīng)第1次換藥后，明顯好轉(zhuǎn)。隔日換藥1次，經(jīng)5次換藥后，痊愈。也有用復方中藥外用治療并取得較好療效的。倪毓生等[25]報道以海馬拔毒生肌散合紅升丹、祛腐生新膏合白降丹等外用治療結(jié)核性竇道45例，最短30 d，最長87 d治愈。黃子慧等[26]研究發(fā)現(xiàn)，復方五鳳草液治療結(jié)核性潰瘍，與異煙肼組相比，療程短，總有效率高，不良反應小，證實該藥物安全可靠。劉偉勛等[27]用院內(nèi)臨床經(jīng)驗方白及、百部等煎液，趁熱熏蒸10 min，待藥液溫度適中后將創(chuàng)面徹底浸泡在藥液中15～20 min，結(jié)果其愈合天數(shù)、臨床療效等方面均明顯優(yōu)于西藥對照組。

1.4.3 中西醫(yī)結(jié)合局部治療 佘文莉等[28]用0.05%醋酸氯已定溶液清洗創(chuàng)面，利福平粉劑填塞竇道，八濕膏涂抹創(chuàng)面治療結(jié)核性潰瘍，輔以LED-A型紅光動力治療儀垂直照射創(chuàng)面20 min，取得良好療效。

1.4.4 手術治療 手術在解決淋巴結(jié)結(jié)核、骨與關節(jié)結(jié)核等造成的結(jié)核性創(chuàng)面方面取得很大進展，因其快捷、速效，近年來為臨床推崇。劉鑫等[29]開展了潰瘍型淋巴結(jié)結(jié)核的外科手術，認為術中徹底清除病變組織及淋巴結(jié)是手術成功的關鍵；羅小波等[30]以基于聚乙烯醇（PVA）泡沫行負壓傷口（NPWT）治療15例耐藥脊柱結(jié)核難治性創(chuàng)面患者，對其治療效果予以評價，認為NPWT 是治療耐藥脊柱結(jié)核創(chuàng)面的一種重要方法，在促進健康肉芽生長、控制結(jié)核病灶方面起到了不可忽視的作用；殷學利等[31]運用利福霉素聯(lián)合封閉負壓引流技術對結(jié)核性潰瘍創(chuàng)面進行干預，研究結(jié)果表明此法可迅速增加創(chuàng)面血流量、減輕炎性反應，有效促進潰瘍型淋巴結(jié)核創(chuàng)面的愈合；李鵬程等[32]研究采用皮瓣聯(lián)合真皮瓣充填方法修復胸壁結(jié)核性潰瘍，為解決難愈性結(jié)核性創(chuàng)面的修復提供了新的思路。蔡維廣[33]以保乳手術治療多發(fā)性潰瘍性結(jié)核16例，臨床效果顯著，能夠提高患者的滿意度和生存質(zhì)量。

2 機理研究

2.1 建立動物模型 深入研究結(jié)核性潰瘍形成原因、發(fā)生、發(fā)展機制，建立動物模型是必要基礎。目前常見的動物模型有以下幾種：1）小鼠模型。BALB/c小鼠[34]對結(jié)核分枝桿菌比較敏感，因此比較適合用來構(gòu)建結(jié)核性創(chuàng)面模型，且成為研究結(jié)核性創(chuàng)面免疫機制首選的實驗動物模型[35]。2）豚鼠模型。SILVA-GOMES 等[36]于2015年于豚鼠耳或背部皮下注射潰瘍分枝桿菌，大體觀察14～21 d左右液化破潰形成創(chuàng)面，組織病理學也與肉眼觀察結(jié)果相符。經(jīng)過致敏的豚鼠皮內(nèi)注射結(jié)核分枝桿菌，出現(xiàn)朗格漢斯巨細胞，并進一步發(fā)生干酪樣壞死。3）新西蘭兔模型。王明珠等[37]、ZHANG等[38]報道以新西蘭兔經(jīng)皮內(nèi)注射接種高劑量5×106CFU /mLBCG后出現(xiàn)皮膚潰瘍，顯微鏡下可見典型的結(jié)核液化壞死病灶：病灶中央可見中性粒細胞、膿液和液化壞死組織；外周可見大量淋巴細胞、單核細胞滲出、上皮樣細胞、巨噬細胞和朗格漢巨細胞增生，偶見嗜酸性細胞浸潤。4）斑馬魚模型。Meijer等[39]2004 年予成年斑馬魚腹腔注射約 1×103CFU 海分枝桿菌，注射后約 1 周后皮膚組織出現(xiàn)了破潰，局部組織感染后可引起巨噬細胞聚集，形成結(jié)核性肉芽腫， 感染過程和癥狀與人類結(jié)核性創(chuàng)面相似。5） 非人靈長類動物模型。KAUSHAL等[40]發(fā)現(xiàn)恒河猴感染結(jié)核分枝桿菌后形成潛伏性感染，頸部出現(xiàn)破潰的淋巴結(jié)病灶，肉芽腫中心可見干酪樣壞死，并以上皮樣細胞和多核巨細胞包圍。

2.2 機理探討 目前關于結(jié)核性潰瘍的機理研究較少，醫(yī)家通過建立結(jié)核性潰瘍動物模型就其發(fā)病機制開展了一些工作。黃子慧等[41-42]認為結(jié)核桿菌（TBPCRct）在創(chuàng)面的殘留是潰瘍遷延難愈的直接原因，表皮生長因子（VEGF、FGF-2）的表達與否是創(chuàng)面修復的關鍵環(huán)節(jié)，并觀察結(jié)核性潰瘍家兔M1、M2巨噬細胞的2個表型指標iNOS、Arg-1表達的變化，認為M1、M2型巨噬細胞轉(zhuǎn)化失衡：M1型異常滯留，M2型表達無力，導致了潰瘍難以愈合的局面。康冠等[43]通過構(gòu)建MTB 感染巨噬細胞模型，高通量測序及生物信息學分析發(fā)現(xiàn)A20 相關信號通路可能參與了結(jié)核性創(chuàng)面免疫相關信號軸的表達，同時發(fā)現(xiàn)巨噬細胞極化相關基因 IL-1、IL-6、IL-23、TNF-α表達偏高。陳領[44]研究發(fā)現(xiàn)海分枝桿菌感染致結(jié)核性創(chuàng)面斑馬魚肌肉蛋白相關基因表達下調(diào)，炎癥相關基因表達上調(diào)，穿孔素基因表達下調(diào)，認為結(jié)核性創(chuàng)面皮下竇道形成機制可能是肌細胞于抗結(jié)核免疫中發(fā)生凋亡、壞死。

3 小結(jié)

結(jié)核性潰瘍是一種常見的肺外結(jié)核，隨著近年來糖尿病[45]、HIV感染者合并TB發(fā)病率逐年增加[46]，以及DR-TB甚至XDR-TB[47]的日益增多，其發(fā)病率以及治療難度都會增加。但是目前關于結(jié)核性潰瘍的臨床及機理研究尚且薄弱，我們可以利用合適的實驗動物模型探索其發(fā)病機制，同時發(fā)揮中醫(yī)學在創(chuàng)面修復中的優(yōu)勢，對臨床觀察有效的外用中藥開展更深入的機制及藥效學研究，以提高對結(jié)核性潰瘍的認識。