硝黃細辛貼治療小兒肺炎喘嗽（痰熱閉肺證）的隨機對照研究*

董秀蘭 許 華 葉竟妍 陳治珍 劉 華 張雪麗

（廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405）

支原體肺炎（MPP）是由肺炎支原體（MP）感染引起，臨床表現以刺激性干咳、痙咳為主，部分患兒伴持續性發熱、喘息、氣促、咯痰為特征，屬中醫學“肺炎喘嗽”范疇。西醫治療主要是常規的抗感染及對癥治療，但比較容易反復發作。穴位貼敷作為中醫外治特色療法，對小兒肺炎有良好的作用。《小兒肺炎喘嗽中醫診療指南》中指出穴位貼敷可用于小兒肺炎喘嗽中肺部濕性啰音持續不消者［1］。廣州中醫藥大學一附院研制的硝黃細辛貼在臨床已使用多年，經過臨床檢驗，證明對癥狀緩解有較好的治療作用。因此，本研究主要觀察硝黃細辛貼治療小兒支原體肺炎（痰熱閉肺證）的臨床療效，觀察其對肺部免疫炎癥，尤其是對轉化生長因子-β1（TGF-β1）、白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-17（IL-17）近期及遠期水平的影響。為其臨床使用提供依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫診斷標準采用 《諸福棠實用兒科學》MPP診斷標準，及2007年中華醫學會兒科學分會呼吸學組和《中華兒科雜志》編輯委員會制定的兒童社區獲得性肺炎管理指南（試行），支原體肺炎診斷標準［2］。中醫診斷標準參照中華中醫藥學會兒科分會2008年制定的小兒肺炎喘嗽中醫診療指南，符合肺炎喘嗽的診斷，證候分型為痰熱閉肺證［1］。納入標準：符合MP肺炎的診斷標準；近2個月無任何其他感染癥狀且既往未診斷患有免疫性疾病；近2個月內未應用免疫球蛋白、干擾素等免疫調節劑；年齡為2～7歲（含7歲）；本研究經醫院倫理委員會批準，患兒家長對治療方案知情同意，自愿參與本研究，符合醫學倫理要求。排除標準：伴有心、肝、腎及造血等系統嚴重原發性疾病；精神病患兒；對外用藥物過敏或不能配合治療；家長依從性差或同時采用其他治療方案。

1.2 臨床資料 選取2016年6月至2017年8月廣州中醫藥大學第一附屬醫院兒科收治的支原體肺炎患兒65例，采用簡單隨機分配的方案，隨機分為治療組34例與對照組31例。兩組患兒年齡、性別、服藥前發熱時間、咳嗽天數、證候積分差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組患兒臨床資料比較

1.3 治療方法 對照組給予口服希舒美10 mg/（kg·d）（阿奇霉素干混懸劑，國藥準字 H10960112，輝瑞制藥有限公司生產）3個療程。第1療程希舒美口服5 d，停2 d；第2療程希舒美口服3 d，停4 d；第3療程再予希舒美口服3 d，療程結束。同時予安慰劑貼，穴位選擇與用法同硝黃細辛貼。治療組給予口服希舒美，口服方法及療程同對照組，同時予硝黃細辛貼外敷，選取雙定喘、雙肺俞、膻中、天突等穴位。敷貼時間：2～4歲，1 h；4～6 歲，1.5～2 h；6 歲以上 2～2.5 h。 外敷從入組開始，直至療程結束，每日1次，以皮膚潮紅為度。硝黃細辛貼藥物組成：將大黃、芒硝、細辛按2∶2∶1的比例由本院藥劑科制劑室研末，醫護人員按需將藥末以姜汁調成膏狀，做成約1 cm×1 cm大小的方塊狀藥餅，置于穴位貼敷片上，用時貼于所選穴位上。安慰劑貼：由懷山藥、焦糖按1∶1的比例研末，與硝黃細辛散劑型、劑量相同，并以姜汁調成膏狀，置于穴位貼敷片上，用時貼于所選穴位上。兩組均常規給予對癥、支持治療，療程17 d。

1.4 觀察指標 觀察兩組治療前后支原體肺炎的癥狀及體征變化，包括發熱、咳嗽、喘息程度、肺部啰音、痰的顏色性狀等；觀察兩組治療后證候積分，住院時間，發熱、咳嗽、肺部啰音持續時間、6月內發熱、咳嗽復發次數。觀察兩組臨床療效；療程結束后1、3、6個月檢測兩組患兒細胞因子IL-10、IL-17、TGF-β1水平。

1.5 療效標準 依據《諸福棠實用兒科學》診斷治愈標準進行療效判定。治愈：體溫在1周內恢復正常，咳嗽基本消失，肺部啰音基本消失，X線檢查病灶基本吸收。有效：體溫1周內下降，咳嗽，肺部啰音，X線檢查病灶有明顯吸收。無效：體溫1周后下降，咳嗽、肺部啰音、X線檢查病灶無明顯好轉。

1.6 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料采用 χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表2。治療組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療后證候積分及主要癥狀比較 見表3。療程結束后，與對照組比較，治療組主要癥狀證候積分明顯下降（P＜0.05）。治療組的住院時間、咳嗽、發熱、肺部啰音等持續時間明顯低于治療組（P＜0.05），隨訪6個月內發熱和咳嗽次數也明顯較少（P＜0.05），說明了在希舒美和對癥治療的基礎上聯合硝黃細辛貼治療痰熱閉肺型小兒喘嗽能夠縮短治療天數，迅速改善患兒咳嗽癥狀，加快體溫恢復和肺部啰音消失，并能有效減少發熱和咳嗽的復發次數。

表3 兩組治療后主要癥狀及證候積分比較（±s）

表3 兩組治療后主要癥狀及證候積分比較（±s）

組 別 n 證候積分（分） 積分減少（%） 住院時間（d） 咳嗽時間（d） 發熱時間（h） 肺部啰音持續時間（d） 發熱復發次數（n） 咳嗽復發次數（n）治療組 34 1.76±1.42△ 94.34±4.96△ 6.35±1.50△ 5.21±1.45△ 26.76±18.69△ 4.94±1.50△ 0.88±0.88△ 1.82±1.38△對照組 31 3.68±2.56 86.60±11.51 8.84±2.16 7.87±2.16 57.61±30.88 7.65±2.21 2.10±1.11 4.16±1.71

2.3 兩組炎癥因子水平比較 見表4。療程結束后1、3和 6個月檢測 IL-10、IL-17、TGF-β1水平，檢測因子的時間主效應均有統計學意義（P＜0.01或P＜0.001），說明隨著時間的推移，檢測因子的數值具有均出現不同程度的下降；檢測因子的時間及處理交互效應均有統計學意義（P＜0.01或P＜0.001）。

2.4 安全性評價 通過觀察兩組患兒在研究期間使用藥物敷貼情況，發現無藥物過敏及其他不良反應，未發現對患兒有健康損害。

表4 兩組不同時間點IL-10、IL-17和TGF-β1水平比較（pg/mL，±s）

表4 兩組不同時間點IL-10、IL-17和TGF-β1水平比較（pg/mL，±s）

與本組治療1個月比較，*P＜0.01，**P＜0.001；與本組治療3個月比較，#P＜0.01，##P＜0.001；與對照組同時期比較，△P＜0.001

組 別 時 間 TGF-β1治療組 1個月 9 926.4±3 704.5△（n＝34） 3 個月 10 282.1±3 463.4△6 個月 4 339.8±1 205.4##△33.88±32.71 22.03±16.55（n＝31） 3 個月 21.45±34.37*14.52±10.96*13 153.7±4 435.7 6 個月 6.48±4.25# 6.45±3.85# 5 970.6±1 370.5#IL-10 IL-17 49.25±43.86△ 19.31±9.67△10.66±7.27**△ 7.21±2.23**△3.74±1.60#△ 3.41±0.97#△對照組 1個月 9 931.1±3 857.3

3 討 論

MP感染引起的小兒肺炎，以“熱”“咳”“喘”“煽”為特征，屬于中醫學“肺炎喘嗽”的范疇。肺炎支原體肺炎已成為我國5歲以下兒童死亡的第一病因［3］。目前西醫主要采用大環內酯類抗生素、激素類等藥物為主，以控制炎癥，改善通氣，預防并發癥，雖療效尚可，但存在耐藥性高、容易反復發作等缺點［4-5］。現代西醫病理研究認為感染后免疫炎癥因子紊亂，促炎性細胞因子及抗炎性細胞因子的平衡失調導致發病［6］。IL-10和TGF-β1是Treg細胞分泌的細胞因子，具有廣泛的抑制劇烈免疫反應，抑制促炎細胞因子大量釋放的作用［7-8］。 有研究發現 MP感染后模型小鼠，TGF-β1在調節氣道高反應和氣道中膠原蛋白的沉積起著關鍵作用，MP 感染可能會導致氣道纖維化［9］，TGF-β1 可能為氣道纖維化的重要指標。IL-17在機體對抗特殊病原菌的過程中發揮著重要作用，同時，IL-17也具有促炎癥因子的作用。有研究發現，IL-17參與MP感染小鼠體內誘導，引起延長炎癥反應，及加重免疫損傷的后果［10］。筆者前期研究也發現支原體肺炎患兒細胞因子IL-10、IL-17和TGF-β1水平提高，而導致Treg/Th17平衡失調，引起機體細胞免疫紊亂而出現肺部免疫炎癥反應［11］。 因此，IL-10、IL-17 和 TGF-β1 在小兒支原體肺炎的發生、發展和預后等方面具有重要重用。

MP感染后導致的MPP（痰熱閉肺證）痰、瘀、熱互結，肺氣郁閉，而出現的發熱、喘息、氣促，與現代醫學所描述的MP感染后導致全身及局部黏膜免疫炎癥反應，肺上皮細胞膠原纖維蛋白沉積，導致氣道纖維化，氣道高反應性，而易出現發熱、喘息、氣促不謀而合。研究發現MPP與MP感染后促炎性細胞因子及抗炎性細胞因子的失衡而導致的免疫紊亂有關［12］。

本研究采用硝黃細辛貼外敷穴位治療小兒MPP（痰熱閉肺證），結果表明了其綜合療效顯著，能夠有效地改善癥狀，縮短療程，降低炎性細胞因子水平，減少復發次數等。 修禪［13］和鄭麗新等［14］研究也表明大黃和芒硝外敷治療小兒肺炎具有較好的臨床療效。大黃味苦性寒，具有清熱解毒、活血祛瘀的功效。現代藥理研究表明大黃含蒽醌類衍生物，其具有改善微循環，降低毛細血管通透性，減少滲出及組織水腫的作用［15］。《本草備藥》曰“芒硝味辛、咸、苦，性寒，辛能潤燥，咸能軟堅，苦能下泄，大寒能除熱，能蕩滌三焦、推陳致新”，具有清熱通經，通便化瘀之功效。應幫智等研究表明芒硝外敷具有通過刺激血管網狀內皮系統的增生，而起到增強機體抗炎作用的功效［16］。細辛辛溫，入肺，胃、大腸三經，善開結氣，宣泄郁滯，外行孔竅而直透肌膚，可將痰瘀之邪透達出表。現代藥理研究證實［17］細辛成分中起關鍵作用的為細辛揮發油，其可使腎上腺皮質功能增強，可顯著控制毛細血管通透性的增加、炎性介質釋放、炎癥的滲出及結締組織的增生等，這與細辛通絡活血、溫肺散飲的作用吻合，提示細辛可能在抑制免疫炎癥的滲出及抗纖維化方面發揮著重要作用。大黃、芒硝、細辛合用可以起到清熱化痰、活血散瘀的作用。肺與大腸相表里，大黃、芒硝通過入皮后發揮其通腑瀉熱降肺的作用，而促進肺部炎癥的吸收。小兒肌膚腠理較薄，生姜汁具有辛溫解表、溫肺化飲的作用，更有利于大黃、芒硝、細辛透過皮膚孔竅入肺絡而發揮作用，而起到改善肺循環，促進肺組織中的炎性分泌物的吸收。

硝黃細辛貼能顯著提高肺炎喘嗽 （痰熱閉肺證）患兒的臨床療效，縮短發熱、咳嗽、肺部啰音等主要癥狀的治療時間，降低IL-10、IL-17和TGF-β1水平，減少復發率，在近期及遠期療效上均具有明顯優勢。