真武湯合保元湯輔助西藥治療2型心腎綜合征療效及對ET-1、NO、炎性細(xì)胞因子水平的影響

馮 錦 張 瑛

（1.浙江省臨海市中醫(yī)院，浙江 臨海 317000；2.浙江省立同德醫(yī)院，浙江 杭州 310012）

心腎綜合征是一類心臟和腎臟功能均處于紊亂病理狀態(tài)的臨床綜合征，其中2型屬于慢性心腎綜合征，即慢性心功能損傷繼發(fā)引起腎臟功能障礙［1］。流行病學(xué)報道顯示，約40%～45%慢性心力衰竭患者最終可進(jìn)展形成2型心腎綜合征，且多見于老年人群［2］。目前西醫(yī)對于2型心腎綜合征患者主要依靠誘因評估后進(jìn)行心腎功能早期保護(hù)干預(yù)，但心腎交互作用信號通路眾多，針對單項作用機制進(jìn)行的治療措施往往難以達(dá)到滿意治療效果［3］。而中醫(yī)針對心腎綜合征（陽虛水瘀互結(jié)）患者從交通心腎、溫陽利水及補精滋腎等方面進(jìn)行綜合治療，可發(fā)揮多靶點和多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)優(yōu)勢，更為符合心腎綜合征復(fù)雜病理生理機制［4］。本文旨在觀察真武湯合保元湯輔助西藥治療2型心腎綜合征療效及對內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）、炎性細(xì)胞因子水平的影響，為中西醫(yī)結(jié)合方案選擇提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南 2014》慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；eGFR 水平為30～60 mL/min·1.73 m2，且發(fā)病在心衰之后；符合中醫(yī)氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；年齡50～80歲；方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：近12周應(yīng)用研究相關(guān)藥物者；其他類型心腎綜合征者；有慢性原發(fā)性腎臟疾病史者；難以控制高血壓或高血糖者；心腦肝腎功能障礙者；凝血功能障礙者；接受血液凈化者；合并高危死亡因素者；免疫系統(tǒng)疾病者；臨床資料不全者。

1.2 臨床資料 選取本院2016年4月至2018年2月收治的2型心腎綜合征患者共86例，以隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組各43例。其中對照組男性23例，女性 20例；平均年齡（67.32±5.88）歲；平均心衰病程（6.61±1.15）年，平均腎功能不全病程（1.58±0.44）年；NYHA分級Ⅱ級15例，Ⅲ級21例，Ⅳ級7例；合并原發(fā)性高血壓31例，2型糖尿病16例，冠心病18例。觀察組男性25例，女性18例，平均年齡（67.59±5.93）歲；平均心衰病程為（6.54±1.12）年，平均腎功能不全病程為（1.53±0.42）年；NYHA 分級Ⅱ級 13例，Ⅲ級 24例，Ⅳ級6例；合并原發(fā)性高血壓29例，2型糖尿病15例，冠心病20例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組單用西藥治療。1）厄貝沙坦（揚子江藥業(yè)集團生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20100164，規(guī)格75 mg）75 mg/次，口服，每日 1 次；2）美托洛爾（Astra Zeneca AB生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20150044，規(guī)格47.5 mg）47.5 g/次，口服，每日2次；3）螺內(nèi)酯（江蘇正大豐海制藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H32020077，規(guī)格 20 mg）20 mg/次，口服，每日1次；4）氫氯噻嗪（世貿(mào)天階制藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H32020254，規(guī)格 25 mg）25 mg/次，口服，每日1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加服真武湯合保元湯：茯苓 30 g，白術(shù) 20 g，黃芪 20 g，丹參 20 g，白附子 15 g，人參 10 g，白芍 10 g，三七粉 6 g（沖服），肉桂 5 g，紅花5 g。每日1劑，加水300 mL煎至150 mL，早晚分2次服用；兩組療程均為14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）參考《實用中西醫(yī)內(nèi)科常見疾病診療》進(jìn)行中醫(yī)證候積分計算［7］，包括氣短喘息、乏力心悸、口唇紫暗、腹脹浮腫及小便不利；2）心功能指標(biāo)包括 NYHA分級評分、Lee氏心衰評分、LVEF、SV及NT-proBNP；其中NYHA分級評分和Lee氏心衰評分計算依據(jù)《心內(nèi)科中西醫(yī)結(jié)合診療手冊》［8］；3）腎功能指標(biāo)包括Scr、BUN及eGFR，檢測儀器采用美國貝克曼公司生產(chǎn)AU3800全自動生化分析儀；4）炎性因子包括白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α），檢測方法采用 ELISA 法，試劑盒由珠海泉暉生物技術(shù)有限公司提供；5）ET-1和NO水平檢測采用放射免疫法，試劑盒由上海生工生物技術(shù)有限公司提供。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《心內(nèi)科中西醫(yī)結(jié)合診療手冊》［8］擬定。顯效：NYHA分級提高2級，中醫(yī)證候積分減分率＞70%。有效：NYHA分級提高2級，中醫(yī)證候積分減分率為40%～70%。無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用 χ2檢驗，以%表示；檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。兩組治療后中醫(yī)證候積分均顯著降低，對照組降低更為顯著（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組 別 時 間 氣短喘息 乏力心悸 口唇紫暗 腹脹浮腫 小便不利觀察組 治療前（n=43） 治療后對照組 治療前4.43±1.07 4.26±0.98 4.36±0.94 0.89±0.17*△ 0.83±0.21*△ 0.70±0.18*△4.27±1.04 4.19±0.95 4.28±0.91 4.29±0.82 4.07±0.77 0.93±0.16*△ 0.87±0.20*△4.24±0.84 4.15±0.80（n=43） 治療后1.64±0.46*1.51±0.38*1.22±0.39*1.40±0.34*1.34±0.36*

2.3 兩組治療前后心功能指標(biāo)水平比較 見表3。兩組治療后NYHA分級評分、Lee氏心衰評分、LVEF、SV及NT-proBNP水平較治療前均有顯著改善，觀察組改善更為顯著（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)水平比較（±s）

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)水平比較（±s）

組 別 時間NYHA分級評分（分）Lee氏心衰評分（分）LVEF（%）SV（mL）NT-proBNP（ng/L）觀察組 治療前（n=43） 治療后對照組 治療前3.66±0.78 15.92±3.15 42.50±4.45 1.80±0.35*△ 9.95±1.68*△ 50.62±6.89*△3.60±0.75 15.69±3.10 42.29±4.40 54.65±6.98 5.53±1.10 64.87±8.15*△ 1.92±0.57*△54.29±6.86 3.16±1.07（n=43） 治療后2.37±0.58* 12.74±2.05* 45.09±5.07*59.43±7.33*2.48±0.83*

2.4 兩組治療前后腎臟功能指標(biāo)水平比較 見表4。兩組治療后Scr、BUN及eGFR水平均較治療前顯著改善，觀察組改善更為顯著（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后腎臟功能指標(biāo)水平比較（±s）

表4 兩組治療前后腎臟功能指標(biāo)水平比較（±s）

組 別 時 間Scr（μmol/L） BUN（mmol/L） eGFR（mL/min）觀察組 治療前（n＝43） 治療后對照組 治療前251.44±71.97 11.83±2.45 54.53±5.02 176.63±50.07*△ 7.28±1.30*△ 66.18±8.37*△254.58±72.32 11.75±2.34 54.68±5.06（n＝43） 治療后208.30±63.50* 9.55±1.78* 59.80±6.92*

2.5 兩組治療前后炎性因子水平比較 見表5。兩組治療后IL-1、IL-6及TNF-α水平均較治療前顯著降低，觀察組降低更為顯著（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后炎性因子水平比較（ng/L，±s）

表5 兩組治療前后炎性因子水平比較（ng/L，±s）

組 別 時 間IL-1 IL-6 TNF-α觀察組 治療前（n＝43） 治療后對照組 治療前16.33±3.09 130.82±13.54 29.13±6.49 9.94±1.63*△ 80.21±7.38*△ 17.30±3.74*△16.19±3.01 131.49±13.82 28.99±6.26（n＝43） 治療后12.82±2.44* 99.78±9.94* 23.85±4.88*

2.6 兩組治療前后ET-1和NO水平比較 見表6。兩組治療后ET-1和NO水平均較治療前顯著改善，觀察組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表6 兩組治療前后ET-1和NO水平比較（±s）

表6 兩組治療前后ET-1和NO水平比較（±s）

組 別 時 間 ET-1（ng/L） NO（μmol/L）觀察組 治療前 87.95±16.17 46.99±5.22（n＝43） 治療后 60.02±11.16*△ 62.85±8.98*△對照組 治療前 85.81±15.73 45.53±5.30（n＝43） 治療后 72.34±13.40* 56.26±6.34*

3 討 論

2型心腎綜合征患者主要臨床特點為輕中度蛋白尿，eGFR持續(xù)下降及腎臟損傷標(biāo)志物水平上升。相關(guān)回顧性報道顯示，超過60%慢性心力衰竭患者合并腎功能損傷，其中約20%～30%為中重度腎功能不全；而腎功能損傷是公認(rèn)導(dǎo)致慢性心力衰竭患者預(yù)后不佳的危險因素［9］。近年來國內(nèi)外學(xué)者研究證實，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在心腎綜合征病情發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［10］；慢性心力衰竭患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，損傷血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致NO分泌降低，ET-1合成增加，而兩者水平失衡則可誘發(fā)血管痙攣收縮，導(dǎo)致腎臟局部組織缺血缺氧狀態(tài)加重和微循環(huán)障礙，最終加重腎功能損傷［11］；同時炎癥因子過量釋放亦是慢性心力衰竭和慢性腎臟病進(jìn)展重要始動因素之一，而集體慢性炎癥狀態(tài)可通過多種機制誘導(dǎo)心肌收縮功能障礙、心室擴張、心肌細(xì)胞增殖及纖維化及腎功能損傷，最終形成惡性循環(huán)［12］。

2型心腎綜合征患者目前西醫(yī)常用治療藥物包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑及利尿劑等，但僅能部分緩解相關(guān)癥狀體征，尚缺乏足夠證據(jù)顯示在遠(yuǎn)期預(yù)后改善方面的優(yōu)勢［13］。中醫(yī)學(xué)將2型心腎綜合征（陽虛水瘀互結(jié)）歸于“心悸”“水腫”范疇，認(rèn)為該病病位于心，可累及腎、脾、肺諸臟器；其中心腎兩虛為本虛所在，而標(biāo)實則為瘀血阻絡(luò)、水濕內(nèi)停［14］。病者因心腎陰陽衰微，水氣蒸騰無力，氣難化水日久則致水飲內(nèi)停、血行緩滯而發(fā)為本病［15］；故中醫(yī)治療2型心腎綜合征（陽虛水瘀互結(jié)）當(dāng)將益脾氣、溫腎陽及化血瘀放在首位。本研究所用真武湯合保元湯組方中，茯苓利水滲濕，白術(shù)健脾燥濕，黃芪益氣補中，丹參活血化瘀，白附子散結(jié)止痛，人參大補元氣，白芍活血行氣，三七粉化瘀定痛，肉桂溫陽通脈，而紅花則祛瘀行血，諸藥合用可共奏益氣通脈、溫陽活血及散寒利水之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，人參皂苷可有效加快尿素和肌酐排泄，抑制腎代償性肥大，降低機體高代謝狀態(tài)［16］；肉桂能夠改善左心室射血分?jǐn)?shù)和內(nèi)生肌酐清除率，從而延緩心腎功能損傷進(jìn)程［17］；而白芍提取物則具有降低NO合成水平，拮抗醛糖還原酶活性及調(diào)節(jié)腎小球濾過膜通透性等多種作用［18］。

本次研究結(jié)果中，觀察組臨床療效顯著優(yōu)于對照組；觀察組治療后中醫(yī)證候積分、NYHA分級評分、Lee氏心衰評分、LVEF、SV、NT-proBNP、Scr、BUN 及 eGFR水平改善程度均顯著優(yōu)于對照組；觀察組治療后IL-1、IL-6、TNF-α、ET-1及NO水平改善明顯優(yōu)于對照組。

綜上所述，真武湯合保元湯輔助西藥治療2型心腎綜合征（陽虛水瘀互結(jié)）可顯著減輕相關(guān)臨床癥狀，改善心腎功能，降低炎癥反應(yīng)水平，并有助于調(diào)節(jié)ET-1和NO水平。