我國比較醫(yī)學(xué)研究的開創(chuàng)、發(fā)展及在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展中的意義和作用

賀爭鳴， 李冠民， 榮瑞章， 李根平

(1. 中國食品藥品檢定研究院， 北京102629；2. 北京市實驗動物管理辦公室， 北京100195)

比較醫(yī)學(xué)(comparative medicine)是利用分子生物學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、遺傳學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)等現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)，通過在個體、器官、細(xì)胞和分子水平的系統(tǒng)性類比研究，揭示各種實驗對象與人類正常和疾病狀態(tài)之間的本質(zhì)聯(lián)系，從而了解疾病發(fā)生的機(jī)制與規(guī)律，為尋找和驗證更加符合人類疾病研究和藥物研發(fā)等需要的實驗?zāi)Ｐ吞峁┮罁?jù)。比較醫(yī)學(xué)研究的根本目的就是探索人類生命的奧秘，以便更好控制人類疾病和衰老，延長人類壽命，增進(jìn)人類健康[1]。

因此，比較醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)的一門重要前沿學(xué)科，是發(fā)展前景廣闊、應(yīng)用潛力巨大、生命力極強(qiáng)的學(xué)科，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)賴以發(fā)展的基礎(chǔ)。正如諾貝爾獎獲得者G.D.Snell 博士說：“比較醫(yī)學(xué)是推動人類健康研究的焦點學(xué)科，比較醫(yī)學(xué)家將永遠(yuǎn)站在生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)線上……”[2]。隨著生命科學(xué)、實驗醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，比較醫(yī)學(xué)研究的內(nèi)涵及外延還將不斷擴(kuò)展。

1 比較醫(yī)學(xué)在我國的起步

比較醫(yī)學(xué)是1980 年代初，首先在美國發(fā)展起來的一門新興邊緣學(xué)科。但是在美國許多著名的醫(yī)學(xué)院，如耶魯大學(xué)、麻省理工學(xué)院等都在醫(yī)學(xué)院內(nèi)建有比較醫(yī)學(xué)系，開展比較醫(yī)學(xué)的研究。應(yīng)中國政府邀請， 1980年和1981年美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)系主任兼該校實驗動物中心主任徐兆光教授訪問中國， 受到了副總理萬里、衛(wèi)生部部長錢信忠、農(nóng)業(yè)部部長何康、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長沈其震、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院院長程紹迥、北京農(nóng)業(yè)大學(xué)校長沈其益以及科技界不少知名學(xué)者的接見與會見。在華期間， 他與國內(nèi)有關(guān)機(jī)構(gòu)一起舉辦了高級研討班(1980 年， 友誼賓館)和高級講習(xí)班(1981 年，西苑賓館)， 促成了42位學(xué)員聯(lián)名提出加強(qiáng)我國實驗動物工作的建議， 并與國家科委、中國科學(xué)院共同提出有關(guān)我國實驗動物事業(yè)的中長期規(guī)劃。可以說由此啟動了中國實驗動物事業(yè)的現(xiàn)代化進(jìn)程[2]。

隨后，我國著名實驗動物專家劉瑞三教授應(yīng)邀由中國政府派出到該校以訪問學(xué)者和該校客座教授身份與徐兆光教授合作進(jìn)行研究，課題之一就是組織編寫國際學(xué)壇缺門的《比較醫(yī)學(xué)》參考書。劉瑞三教授為此訪問了約翰霍浦金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)系圖書館、美國東部醫(yī)學(xué)圖書館(馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院圖書館)、美國國會圖書館、俄勒岡州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院圖書館(波特蘭)和農(nóng)學(xué)院圖書館(考瓦拉斯)、德克薩斯州立大學(xué)圖書館(魯伯克)、美國退伍軍人醫(yī)學(xué)研究中心(坦珀)， 并且隨同中國國家科委實驗動物考察團(tuán)訪問過美國衛(wèi)生署(NIH)的動物資源局和14個大學(xué)比較醫(yī)學(xué)系和研究所的動物中心， 并以“比較血吸蟲病學(xué)——血吸蟲病學(xué)與比較醫(yī)學(xué)”為題到4個大學(xué)做了巡回報告， 參加了約翰霍浦金斯大學(xué)比較醫(yī)學(xué)系為美軍化學(xué)戰(zhàn)中心開設(shè)的實驗動物科學(xué)講習(xí)班(巴爾的摩)及美國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的高級實驗動物科學(xué)講習(xí)班(佛里德雷克)和美國第一次艾滋病動物模型會議(華盛頓)， 廣泛收集資料和交流對比較醫(yī)學(xué)的看法。劉瑞三教授講： “盡管當(dāng)時美國已有19個醫(yī)學(xué)院建立了比較醫(yī)學(xué)系， 但對這一學(xué)科的認(rèn)識還是不足，還停留在樸素地從小動物模型直接推論到人的簡單推論法， 這確實令人憂慮。因為這種外插法推論(extrapolation)是科研工作之大忌，特別是用到醫(yī)學(xué)、藥學(xué)研究時是很危險的。人命關(guān)天， 非同兒戲， 社會責(zé)任推動我們繼續(xù)為比較醫(yī)學(xué)的學(xué)科建設(shè)呼吁， 又回到編一本書的課題來。”

為編撰《比較醫(yī)學(xué)》， 徐兆光教授和劉瑞三教授收集了大量文獻(xiàn)資料并匯集成冊，但發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠分量。即便如此，劉瑞三教授乃決定將資料帶回國內(nèi)，并請上海實驗動物研究中心陳筱俠教授增補(bǔ)了一些材料， 以《比較醫(yī)學(xué)進(jìn)展》[3]出版，由此引起科技界對這門學(xué)科的關(guān)注。由于各種原因，編寫《比較醫(yī)學(xué)》專著的工作暫停了下來，但是為我國科技界能夠了解該學(xué)科的重要性提供了基本素材，為后續(xù)工作的推進(jìn)打下了堅實的基礎(chǔ)。

2 我國比較醫(yī)學(xué)研究的學(xué)科建立

2.1 編撰《比較醫(yī)學(xué)》的過程

為建設(shè)我國比較醫(yī)學(xué)學(xué)科，構(gòu)建學(xué)術(shù)體系和知識體系，搭建比較醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)和研究團(tuán)隊，開展比較醫(yī)學(xué)各個分支的研究，第四軍醫(yī)大學(xué)施新猷教授成為編撰《比較醫(yī)學(xué)》專著的積極倡導(dǎo)者、響應(yīng)者和推動者。施教授認(rèn)為：“隨著生命科學(xué)研究的深入開展，《比較醫(yī)學(xué)》的重要性越來越被大家公認(rèn)，編寫一本系統(tǒng)、全面的《比較醫(yī)學(xué)》參考書，是適應(yīng)實驗動物科學(xué)發(fā)展的需要，也是適應(yīng)生命科學(xué)研究飛速發(fā)展的需要。”因此， 從1987 年起在《第四軍醫(yī)大學(xué)》學(xué)報先后刊出兩期《比較醫(yī)學(xué)》增刊，發(fā)表論文80 余篇，并先后編著出版了《醫(yī)學(xué)動物實驗方法》[4]、《人類疾病的動物模型》[5]、《醫(yī)用實驗動物學(xué)》[6]、《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實驗動物學(xué)》[7]等多部專著，為編著《比較醫(yī)學(xué)》打下了重要的基礎(chǔ)。

為不辜負(fù)老前輩的重托和國內(nèi)同行及廣大讀者的期盼， 在原來編著書的基礎(chǔ)上， 由施新猷教授牽頭，組織專家提出了編寫《比較醫(yī)學(xué)》的提綱和各章節(jié)的主要內(nèi)容， 在廣泛征求意見的基礎(chǔ)上，于2001 年11 月在上海召開了該書的審稿討論會， 最后定稿。

在參考了國內(nèi)外大量有關(guān)文獻(xiàn)、圖書、資料的基礎(chǔ)上，通過三年的辛勤努力完成了《比較醫(yī)學(xué)》[2]的編寫，并于2003 年由陜西科學(xué)技術(shù)出版社出版。徐兆光教授和劉瑞三教授為本書作序。

2.2 《比較醫(yī)學(xué)》的基本構(gòu)架與內(nèi)容

本書分總論和各論兩大篇共30 章，近240 萬余字。總論篇包括：比較醫(yī)學(xué)緒論，比較醫(yī)學(xué)研究中實驗動物的特點及應(yīng)用，比較醫(yī)學(xué)研究中的實驗動物選擇應(yīng)用和影響因素，現(xiàn)代實驗動物(近交系、免疫缺陷、悉生、無菌、免疫基因系統(tǒng)等動物)與比較醫(yī)學(xué)，生物高新技術(shù)(動物基因組、轉(zhuǎn)基因與基因剔除、克隆、胚胎工程、生物芯片、組織工程、納米、IVC 等技術(shù))與比較醫(yī)學(xué)，比較藥理學(xué)，比較毒理學(xué)，比較環(huán)境衛(wèi)生學(xué)及中醫(yī)證型與比較醫(yī)學(xué)等9 章。各論包括： 比較免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、神經(jīng)與精神病學(xué)、心血管病學(xué)、血液病學(xué)、呼吸病學(xué)、消化病學(xué)、泌尿病學(xué)、生殖生理與畸胎學(xué)、內(nèi)分泌病學(xué)、骨骼病學(xué)、口腔病學(xué)、五官病學(xué)、理化損傷病學(xué)、營養(yǎng)與代謝病學(xué)、病毒病學(xué)、細(xì)菌病學(xué)、寄生蟲病學(xué)、皮膚病學(xué)、遺傳病學(xué)和老年病學(xué)等21 章， 各章均從比較解剖組織、比較生理、比較生物化學(xué)、比較病理、自發(fā)性模型、誘發(fā)性模型、細(xì)胞株、特殊動物實驗技術(shù)等方面進(jìn)行了詳盡的論述。

這本專著是我國第一部介紹比較醫(yī)學(xué)的巨著，它不僅為廣大學(xué)者奉獻(xiàn)了一本比較全面系統(tǒng)，具有科學(xué)性、先進(jìn)性和實用性的比較醫(yī)學(xué)研究參考書和工具書，而且也為我國創(chuàng)建比較醫(yī)學(xué)學(xué)科奠定了基礎(chǔ)。劉瑞三教授和徐兆光教授是這樣評價的：“正如哲學(xué)指導(dǎo)社會科學(xué)一樣，比較醫(yī)學(xué)影響著整個實驗動物科學(xué)事業(yè)。僅有“動物模型”或“模式動物”的建立，如果不廣泛類比，就很難以推論為定論，也就是使動物實驗降低可靠性甚至失掉意義。這正是比較醫(yī)學(xué)強(qiáng)大生命力之所在。”

2.3 《比較醫(yī)學(xué)》的出版推動了我國比較醫(yī)學(xué)研究的起步與發(fā)展

《比較醫(yī)學(xué)》專著的出版對促進(jìn)我國比較醫(yī)學(xué)研究起到了積極作用。我國諸多學(xué)者積極投入到這方面的研究， 推動比較醫(yī)學(xué)科學(xué)的建設(shè)。一些研究實力強(qiáng)、比較醫(yī)學(xué)研究開展早的實驗動物單位成立了比較醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)，如揚(yáng)州大學(xué)成立了比較醫(yī)學(xué)中心，圍繞著人類疾病動物模型與比較醫(yī)學(xué)的研究等研究方向招收本科生和研究生。一些高校也開設(shè)了“比較醫(yī)學(xué)”選修課。為應(yīng)用實驗動物對人類健康與疾病關(guān)系及其發(fā)生發(fā)展規(guī)律進(jìn)行類比研究成果的交流搭建平臺， 2003 年《中國實驗動物學(xué)雜志》(1991 年創(chuàng)刊)更名為《中國比較醫(yī)學(xué)雜志》，該刊主編、中國實驗動物學(xué)會副理事長、秘書長方喜業(yè)教授為此寫了創(chuàng)刊詞， 施新猷教授撰寫了開篇之作-《比較醫(yī)學(xué)- 生命科學(xué)的重要前沿學(xué)科》[1]。2005 年第二期起《上海實驗動物科學(xué)》(1981 年創(chuàng)刊)更名為《實驗動物與比較醫(yī)學(xué)》，為此，劉瑞三主編發(fā)表了“撫前瞻后，大力發(fā)展我國比較醫(yī)學(xué)——寫于本刊更名之際”[8]，楊鎮(zhèn)編委發(fā)表了“如何開展外科比較醫(yī)學(xué)研究”[9]，后續(xù)又有顧玉東院士發(fā)表了“在動物實驗中解決臨床難題”[10]，顧為望教授等專家學(xué)者撰寫了“基因工程動物與現(xiàn)代比較醫(yī)學(xué)研究”[11]等系列文章。科技部、國家基金委等科技管理部門立項支持動物模型和比較醫(yī)學(xué)研究，利用動物模型探索人類疾病發(fā)生、發(fā)展過程的機(jī)理，以及疾病控制預(yù)防的有效技術(shù)措施，極大地推動了我國比較醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展。

由此可見， 專著的出版、雜志的易名、比較醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)的建立、科研項目的設(shè)立與研究成果的突破， 以及后來許多學(xué)者在此領(lǐng)域的貢獻(xiàn)， 推動了我國比較醫(yī)學(xué)的研究， 開創(chuàng)了我國的比較醫(yī)學(xué)學(xué)科。

3 比較醫(yī)學(xué)研究在推動現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展中的意義和作用

3.1 意義

比較醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)賴以發(fā)展的基礎(chǔ)學(xué)科，發(fā)展比較醫(yī)學(xué)意義重要。其重要性表現(xiàn)在它不僅是生命科學(xué)研究的重要基礎(chǔ)學(xué)科，直接影響著生命科學(xué)諸多領(lǐng)域研究成果的確立和水平的高低，而且它也是生命科學(xué)的重要前沿學(xué)科，它的提高和發(fā)展會把生命科學(xué)許多領(lǐng)域的研究引入新的境地，將對整個生命科學(xué)研究發(fā)展起到極大的促進(jìn)和推動作用。

基于基因編輯技術(shù)的應(yīng)用和一些模式生物(如斑馬魚、果蠅等)而得到的人類疾病動物模型已經(jīng)在人類重大疾病(包括新發(fā)和再現(xiàn)傳染病、腫瘤、心血管疾病、代謝性疾病、老年性疾病、神經(jīng)性疾病及遺傳性疾病等)發(fā)病機(jī)制和病因?qū)W研究， 疾病早期診斷、預(yù)防和治療， 新藥研發(fā)， 以及生物與環(huán)境相互作用等方面的研究均起到了重要作用。反之，隨著人類疾病的深入研究和新技術(shù)的應(yīng)用， 以及大量新發(fā)傳染病的流行帶來的壓力， 要求在建立具有不同特色的人類重大疾病動物模型的基礎(chǔ)上， 需要更加重視比較醫(yī)學(xué)分析， 闡述和解釋人類重大疾病模型的特色和優(yōu)勢， 為揭示人類重大疾病的發(fā)病分子機(jī)制提供技術(shù)支撐和理論基礎(chǔ)。這些均顯示出比較醫(yī)學(xué)在推動現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展中的重要性[12]。

3.2 比較醫(yī)學(xué)在推動現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展中的主要研究內(nèi)容

從比較醫(yī)學(xué)研究的對象和方法看，與實驗動物和動物實驗密切相關(guān)。實驗動物學(xué)的研究重點是實驗動物資源開發(fā)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化等，而動物實驗則是利用實驗動物作為研究載體，通過在特定條件下實施特定的處理，以獲得預(yù)期結(jié)果的過程，是進(jìn)行科學(xué)研究必不可缺的方法和手段。但值得注意的是： 我們不能簡單把比較醫(yī)學(xué)看成是實驗動物或動物模型的應(yīng)用； 或就是動物實驗或操作過程。隨著基因編輯技術(shù)的飛速發(fā)展，尤其是CRISPR 基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，利用動物建立相關(guān)疾病模型已成為科學(xué)家們對疾病機(jī)制和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的了解和新藥研發(fā)不可或缺的研究手段之一。雖然利用CRISPR 技術(shù)制備疾病動物模型取得了令人矚目的長足進(jìn)步，利用這些疾病動物模型也極大推動了藥物研發(fā)等領(lǐng)域的相關(guān)研究，但從目前所制備的大部分動物模型看，僅具有研究目標(biāo)的部分表型。制備的疾病模型從發(fā)病機(jī)制、發(fā)病過程與人類疾病的相似性，以及對發(fā)病各階段的人為控制方面，與研究的需要還有差距，往往在應(yīng)用中出現(xiàn)誤導(dǎo)。

另外， 人類疾病往往是多基因復(fù)雜性疾病， 引起疾病發(fā)生具有主效基因和關(guān)聯(lián)基因， 因此， 要闡明疾病的本質(zhì)，就需要探討哪些是主效基因？哪些是關(guān)聯(lián)基因？主效基因之間的關(guān)系，關(guān)聯(lián)基因之間的關(guān)系，以及主效基因與不同關(guān)聯(lián)基因之間的關(guān)系。因此，動物模型與人類疾病之間不是一對一的簡單對等關(guān)系，而是具有不同基因組合的一組(或一系列)動物模型。要獲得可靠的動物模型，就要開展比較醫(yī)學(xué)的深入研究，探討哪一種模型與所要研究的人類疾病更加切合，或由哪些動物模型形成一個集成組，適合某種人類疾病的研究(模型組學(xué))。

加強(qiáng)動物模型表型性狀的精確測定和度量，探索表型與基因型的關(guān)聯(lián)機(jī)制，分析表型、基因型及其在環(huán)境變化中的響應(yīng)，開展利用不同物種建立的同一種模型之間的評價研究； 動物模型與人類疾病和人類健康研究領(lǐng)域的比較醫(yī)學(xué)研究； 動物模型研究數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)結(jié)果的系統(tǒng)比較研究等，由此建立在遺傳、免疫等多方面與人類高度近似的、能體現(xiàn)疾病發(fā)展進(jìn)程的動物模型，這些均屬于比較醫(yī)學(xué)研究的重要內(nèi)容。

3.3 比較醫(yī)學(xué)研究是推動現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展的基石和著力點

“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”是醫(yī)學(xué)研究的一次革命，是把基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的成果快速轉(zhuǎn)化到臨床實踐中，為病人服務(wù)，為人類健康造福。因此，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究稱為轉(zhuǎn)化研究或轉(zhuǎn)化科學(xué)，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的一個分支，已成為全球醫(yī)學(xué)研究的一個新的起點和著力點。“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然，其作為醫(yī)學(xué)的未來是人類醫(yī)學(xué)的變革，長期目標(biāo)是為實現(xiàn)多種疾病的治愈提供有價值的信息[13，14]。我國科技部于2016 年發(fā)布了國家重點研發(fā)計劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”等重點專項指南，提出以我國常見高發(fā)、危害重大的疾病及若干相對較多的罕見病為切入點開展研究。

不管將基礎(chǔ)研究與解決臨床實際問題結(jié)合起來，將基礎(chǔ)研究的成果轉(zhuǎn)化為臨床疾病預(yù)防、診斷和治療的“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”，還是包括精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療在內(nèi)的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”，要實現(xiàn)從實驗室到臨床研究的雙向轉(zhuǎn)化，還是實現(xiàn)讓患者獲得更為精確的診斷和有效的治療，均離不開比較醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究，且必須以通過比較醫(yī)學(xué)研究而獲得的成果為基礎(chǔ)，由此獲得理論支持和成熟的技術(shù)，進(jìn)而用于臨床實踐[15]。

近年來，生命科學(xué)和生物技術(shù)是世界科技發(fā)展最為迅速的領(lǐng)域之一，并取得了一系列突破性進(jìn)展。相信，隨著新技術(shù)和新學(xué)科的興起，作為生命科學(xué)研究的基礎(chǔ)學(xué)科，比較醫(yī)學(xué)研究將更加系統(tǒng)化和整體化，比較醫(yī)學(xué)研究成果的應(yīng)用將對疾病發(fā)病機(jī)制以及治療的深入了解，對加快新藥研發(fā)和增強(qiáng)藥物使用的安全性等發(fā)揮重要的引領(lǐng)和驅(qū)動作用，也必將推動《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》戰(zhàn)略目標(biāo)的實現(xiàn)。