依達拉奉對急性腦梗死的療效及其對出血性轉化的影響*

孫凡，劉恒，徐倩倩，卜一，馬征，高燕軍

（承德醫學院附屬醫院，河北 承德 067000）

靜脈溶栓是治療急性腦梗死的常用方法，但也會增加患者出血性轉化（hemor-rhagic transformation,HT）的風險[1]，冠狀動脈粥樣硬化是急性腦梗死的主要發病機制之一，脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoproteinassociated phospholipase A2, Lp-PLA2）參與動脈粥樣硬化的各個階段，五聚素3（pentraxin 3, PTX3）被證實參與了冠狀動脈粥樣硬化的病變過程[2-3]。阿替普酶是常用的溶栓藥物，依達拉奉是一種腦保護劑，可以抑制梗死灶周邊的血腫。本研究通過依達拉奉聯合阿替普酶治療急性腦梗死，探究其對HT、血漿Lp-PLA2、PTX3的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2017年1月承德醫學院附屬醫院收治的116例急性腦梗死患者為研究對象。按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組58例。兩組患者一般資料見表1，患者性別、年齡、病程、基礎疾病等差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。研究經本院醫學倫理委員會批準。

納入標準：①臨床診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[4]中的相關診斷標準；②發病時間＜4.5 h；③首次發病；④有明確神經系統體征；⑤患者家屬知情且簽署知情同意書。排除標準：①有顱內出血或蛛網膜下腔出血史，近期有頭顱外傷、心肌梗死、出血、外科大手術史；②合并凝血障礙、血小板減少、嚴重高血壓、惡性腫瘤等出血傾向疾病；③正在使用抗凝藥物，或14 d內使用過肝素；④血糖異常（＜2.7 mmol/L或＞22.2 mmol/L）；⑤合并嚴重心、肺、肝、腎等器官功能不全及免疫系統疾病；⑥對本研究方案藥物過敏。

1.2 治療方法

兩組患者在入院后均給予相同的基礎治療與護理，包括預防感染、抗血小板以及控制血壓等。對照組患者入院后立即予以注射用阿替普酶（德國勃林格殷格翰制藥公司，批號：702685）治療，1次用量0.9 mg/kg，最大劑量＜90 mg，其中10%的劑量靜脈推注，1 min推完。其余劑量靜脈滴注，1 h滴完。溶栓結束后立即監測患者血凝功能與頭部CT，以避免腦出血。觀察組在對照組基礎上給予依達拉奉注射液（吉林省博大制藥股份有限公司，批號：H20051992），取30 mg溶于100 ml生理鹽水中，靜脈滴注，2次/d，連續治療14 d。兩組患者均住院治療、觀察至少2周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床指標 分別于入院時（治療前）和治療后14 d進行神經功能缺損評分和日常生活能力評分神經功能缺損評分：使用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）[5]，評分項目包括意識、感覺、視野、凝視、忽視癥、面癱、構音障礙、失語，以及上下肢肌力、遠端肢體功能共濟失調，分數越高，則神經功能缺損越嚴重。

日常生活能力評分：根據Barthel指數量表評價日常生活能力（activities of daily living, ADL）[6]，包括飲食、洗澡、穿衣、行走、控制大小便、上下樓梯等項目。分數越高，則生活能力越強。

1.3.2 臨床療效 參考歐洲腦卒中評分（ESS）標準[7]，根據患者NIHSS評分，評價其療效，分為治愈、顯效、有效及無效。治愈：治療后患者NIHSS評分較治療前降低超過90%；顯效：治療后患者NIHSS評分較治療前降低46%～90%；有效：治療后患者NIHSS評分較治療前降低18%～45%；無效：治療后患者NIHSS評分較治療前降低＞18%或增加。總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數×100%。

表1 患者一般資料比較 （n =58）

1.3.3 出血性轉化 觀察患者HT的發生率。參照歐洲急性卒中合作組研究（E CASS）[8]，依據患者頭顱CT表現，將HT分為出血性梗死（hemorrhagic infarction, HI）和腦實質血腫（parenchymal hematoma,PH），進一步細分為：HI1，無占位效應，梗死灶邊緣有點狀出血；HI2，無占位效應，梗死灶內有多個融合的點狀或片狀出血區；PH1，有輕微占位效應，出血區占梗死灶的30%以下；PH2，出血區占梗死灶的30%以下，有明顯占位效應或出血區遠離梗死灶。

1.3.4 血清PTX-3、Lp-PLA2水平 檢測兩組患者治療前后血清PTX-3、Lp-PLA2水平，治療前后采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，加入乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA）抗凝，2 000 r/min離心15 min，置入-80℃冰箱冷凍保存。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清PTX-3、Lp-PLA2水平，試劑盒由芬蘭Biohit公司提供，嚴格參照說明書進行操作，減少誤差。

1.3.5 不良反應 統計研究期間兩組患者不良反應的發生情況，包括腎功能衰竭、肝功能異常、黃疸、異常出血、惡心、發熱、腹痛、頭暈、視力障礙等，并予以對癥治療。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床指標比較

治療前兩組各指標差異無統計學意義（P＞0.05）；治療前后兩組NIHHS評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療前后兩組ADL評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后均升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者各臨床指標比較 （n =58，±s）

表2 兩組患者各臨床指標比較 （n =58，±s）

NIHHS ADL t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30.15±6.20 16.71±5.37 12.479 0.000 50.36±10.39 63.80±11.97 6.458 0.000觀察組 31.02±5.83 10.28±4.06 22.233 0.000 49.38±9.14 73.54±11.35 12.626 0.000 t值 0.779 7.274 0.539 4.497 P值 0.438 0.000 0.591 0.000組別t值 P值

2.2 兩組患者臨床療效比較

對照組和觀察組的總有效率分別為50.00%和74.14%，兩組比較，差異有統計學意義（χ2=7.177，P=0.007），觀察組高于對照組。見表3。

2.3 兩組患者HT比較

在治療期間，對照組和觀察組HT發生率分別為24.14%和10.34%，差異有統計學意義（χ2=3.867，P=0.049），觀察組低于對照組。見表4。

表3 兩組患者臨床有效率比較 [n =58，例（%）]

2.4 兩組患者PTX-3、Lp-PLA2比較

治療前兩組PTX-3、Lp-PLA2比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療前后兩組PTX-3、Lp-PLA2比較，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后均下降，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表4 兩組患者出血性轉化比較 [n =58，例（%）]

2.5 兩組不良反應比較

兩組患者治療期間均未出現嚴重不良反應。觀察組出現牙齦出血2例，肝功能輕度異常、惡心、腹痛、皮疹各1例，共6例，不良反應總發生率為10.34%；對照組出現牙齦出血、惡心各2例，皮膚黏膜出血、肝功能輕度異常、頭暈各1例，共7例，不良反應總發生率為12.07%，兩組不良反應均較輕微，發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.087，P=0.769）。

表5 兩組 PTX-3、Lp-PLA2 比較 （n =58，±s）

表5 兩組 PTX-3、Lp-PLA2 比較 （n =58，±s）

PTX-3/（ng/L）Lp-PLA2/（μg/L）t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后對照組 5.41±1.77 3.37±1.04 7.568 0.000 15.83±5.07 11.50±3.46 5.372 0.000觀察組 5.27±1.68 2.30±0.72 12.375 0.000 15.34±4.95 7.13±1.71 11.939 0.000 t值 0.437 6.442 0.527 8.623 P值 0.663 0.000 0.599 0.000組別t值 P值

3 討論

隨著社會老齡化程度的加深，急性腦梗死越來越常見，已成為高齡人群致死和致殘的重要原因。急性腦梗死的病理基礎是動脈內膜發生脂肪變性與膽固醇沉積，粥樣硬化斑塊的形成，引起腦部缺氧缺血，局部腦組織發生壞死，并伴隨氧自由基的大量產生，導致神經元細胞的損傷和凋亡[9]。因此，在發病早期對疾病進行有效的治療，恢復腦組織血供，挽救可逆性損傷的腦細胞，對于改善患者預后，降低病死率具有重要的意義。溶栓治療是循證醫學證實能治療急性腦梗死的有效方法，在溶栓時間窗內接受溶栓治療，可以顯著減少致死和致殘的風險，改善生存者的預后[10]。但在臨床應用中，只有少數患者可以在溶栓時間窗內接受治療，并且治療后有較大的出血性轉化的風險。阿替普酶是臨床常用的溶栓藥物，可以結合血栓中的網狀纖維蛋白，激活纖溶酶原，從而導致血栓溶解。阿替普酶溶栓迅速，可以快速恢復大腦血供，有效改善神經功能。然而，阿替普酶引起的缺血再灌注損傷，可能會導致出血性轉化、血神經細胞凋亡等不良反應，影響治療效果[11]。

依達拉奉是一種腦保護劑，具有保護神經的作用，常用于急性腦血管疾病的治療。動物實驗[12]證明，依達拉奉聯合溶栓治療，有助于增進溶栓效果，改善神經功能缺損癥狀，降低HT的發生率。臨床研究[13]也顯示，依達拉奉有助于改善腦部大血管阻塞患者的預后，并且與溶栓治療有協同作用。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，而HT發生率觀察組低于對照組；觀察組治療后NIHHS評分低于對照組，而ADL評分高于對照組。說明依達拉奉與阿普替酶具有協同作用，可以促進血管早期再通，改善神經功能缺損，提高臨床療效，預防出血性轉化的發生，與WADA等[14]的研究結果相符。分析其原因，可能與依達拉奉的抗氧化作用有關。自由基和過氧化反應是腦梗死的重要發病機制，依達拉奉可以消除自由基，在酶的誘導下減輕氧自由基介導的不良反應，抑制神經細胞與血管內皮細胞細胞膜脂質的過氧化反應[15]，穩定其細胞膜，避免其遭受破壞，配合阿替普酶溶栓，在恢復血流的同時減少再灌注損傷，促進患者神經功能的恢復。此外，依達拉奉還可以通過提高前列腺環素水平抑制病灶周圍的血腫，從而減輕可能出現的組織損傷，緩解病情的進一步發展。

急性腦梗死會伴隨炎癥反應，在粥樣硬化斑塊中，存在大量以巨噬細胞為主的炎癥細胞。PTX-3屬于急性期反應蛋白，可以反映機體內炎癥與免疫反應的進程[16]。Lp-PLA2是由淋巴細胞、巨噬細胞等在炎癥介質的刺激下產生和分泌的一種促炎反應的磷脂酶，其酶解產物具有促炎癥作用。研究表明[2-3]，PTX-3、Lp-PLA2的含量與動脈粥樣硬化的嚴重程度呈正相關，是發病的危險因素。本研究結果顯示，兩組治療后PTX-3、Lp-PLA2均下降，且觀察組低于對照組。PTX-3、Lp-PLA2在腫瘤壞死因子α、白細胞介素1等一系列炎癥介質的刺激下，由各種炎癥細胞合成并釋放，進一步促進炎癥介質的生成，加重炎癥反應，形成惡性循環。同時，PTX3可以激活補體通路，造成血管壁脂質沉積、浸潤，且使成纖維細胞生長因子失活，抑制血管內膜的修復，引起粥樣硬化斑塊的產生[17]。依達拉奉聯合溶栓治療，可以消除自由基，減輕血管內皮的損傷，防止神經細胞與血管內皮細胞細胞膜被破壞，從而避免大量炎癥因子從壞死的細胞中被釋放，減輕炎癥反應，進而抑制PTX-3、Lp-PLA2的釋放，且依達拉奉可以增進溶栓效果，緩解腦血管堵塞，減少粥樣斑塊內聚集的巨噬細胞和泡沫細胞，進一步抑制炎癥因子的釋放，宜海杰等[18]亦報道，依達拉奉聯合溶栓治療可以降低急性腦梗死患者血清超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子、白細胞介素6、白細胞介素8等炎癥因子的水平。

本研究使用依達拉奉輔助阿替普酶治療急性腦梗死，結果發現治療期間觀察組對照組不良反應率差異無統計學意義，說明治療效果的增加不以安全性降低為代價。

綜上所述，依達拉奉聯合阿替普酶治療急性腦梗死，具有協同作用，可以有效改善神經功能缺損，提高臨床療效，預防出血性轉化，降低血清Lp-PLA2、PTX3水平，減輕炎癥反應，且安全性較好。