阿法骨化醇聯(lián)合唑來膦酸對骨質(zhì)疏松癥患者骨密度及OPG、BMP-2的影響

胡玲 鄒藝 尹曉玲 漆莉瑩

南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 南昌 330008

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是臨床上常見疾病之一，該病以患者骨量減少、骨組織細胞微結(jié)構(gòu)退化為特征，導(dǎo)致患者骨脆性增加的一種骨骼疾病[1]。在中老年患者中發(fā)病率較高，起病隱匿，早期無典型癥狀的發(fā)生，常在疾病后期由于骨量丟失較多而引發(fā)骨折、骨痛等才被發(fā)現(xiàn)[2]。骨質(zhì)疏松癥引起患者發(fā)生骨折、駝背、身高縮短、骨骼疼痛等癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[3]。臨床上針對骨質(zhì)疏松癥患者，常使用鈣劑、降鈣素、雙膦酸鹽、性激素、氟化物等補充劑、抗骨吸收藥和促骨形成藥[4]，唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽藥物[5]，阿法骨化醇是臨床上最早用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，本文旨在研究骨質(zhì)疏松癥患者中聯(lián)用兩種藥物臨床療效。

1 研究對象

按照隨機數(shù)字表，將2016年1月-2017年3月共80例我院收治的骨質(zhì)疏松患者，隨機分成聯(lián)合治療組與單一治療組，患者年齡58-82歲，平均年齡71.13±5.12歲。聯(lián)合治療組共計40例患者，年齡58-82歲，平均年齡71.10±5.52歲；單一治療組共計40例患者，年齡62-82歲，平均年齡71.53±4.75歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為骨質(zhì)疏松者[6]；②近3個月內(nèi)未服用糖皮質(zhì)激素類藥物者；③無藥物過敏反應(yīng)者；④女性患者已絕經(jīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他系統(tǒng)嚴重疾病及惡性腫瘤者；②甲狀腺功能減退或亢進者；③有精神障礙史者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

2 研究方法

2.1 治療方法

兩組患者均接受口服鈣爾奇D片(每片含鈣600 mg及維生素D3125 U)的基礎(chǔ)治療方案每日600 mg，餐后口服，每日2次。單一治療組患者在此基礎(chǔ)上接受唑來膦酸，5 mL唑來膦酸溶于100 mL的生理鹽水中，靜脈滴注，滴注時間大于15分鐘，每年治療1次。聯(lián)合治療組患者在單一治療組患者的基礎(chǔ)上接受阿法骨化醇治療，每日2粒(0.5μg)阿法骨化醇膠囊口服，每日1次。

2.2 研究工具及評價指標(biāo)

2.2.1一般資料調(diào)查表：自行設(shè)計一般資料調(diào)查表，調(diào)查患者的基本信息。比較兩組患者的年齡、性別比、既往的骨痛病史、骨折史及病程(<3年、3-6年及>6年的患者比例)。比較兩組患者付費方式。

2.2.2觀察指標(biāo)：采用雙能X線骨密度測量儀測量兩組患者治療前后的腰椎正位(L2-4)及股骨頸骨密度；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組患者治療前后的骨保護蛋白(OPG)水平、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)水平。

2.2.3療效的評估標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用陳立等[7]研究中的評估標(biāo)準(zhǔn)：患者疼痛完全消失，骨密度檢查表明骨質(zhì)密度增加，則被評定為顯效；患者疼痛顯著緩解，患者骨密度檢查未見骨密度下降，則被評定為有效；患者疼痛癥狀無緩解、骨密度檢查顯示無變化，則被評定為無效。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 兩組患者一般資料的比較

兩組患者一般資料相比，無差異(P>0.05)，見表1。

3.2 兩組患者腰椎正位(L2-4)骨密度、股骨頸骨密度、OPG及BMP-2的比較

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的腰椎正位(L2-4)骨密度、股骨頸骨密度、OPG及BMP-2均較治療前有所改變(P<0.01)；聯(lián)合治療組患者的腰椎正位(L2-4)骨密度及股骨頸骨密度均高于單一治療組患者(P<0.01)；聯(lián)合治療組患者的OPG水平高于單一治療組患者(P<0.01)；聯(lián)合治療組患者的BMP-2水平高于單一治療組患者(P<0.01)，見表2。

3.3 兩組患者療效的比較

本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合治療組僅有1例無效的患者，總有效率高達97.5%；單一治療組共有7例無效的患者，總有效率為82.5%，兩組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

4 討論

骨質(zhì)疏松癥是臨床上常見的疾病之一，是一種以骨組織細胞微結(jié)構(gòu)破壞、骨量減少為特點的全身性骨骼疾病[7]。骨質(zhì)疏松癥患者骨脆性增加，導(dǎo)致骨折、骨痛等并發(fā)癥[8]。目前，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制仍不明確，但有相關(guān)研究表明，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展與患者的某些激素水平(包括雌激素、甲狀旁腺素、降血鈣素等)、營養(yǎng)情況(鈣攝入量低、維生素D缺乏)、生活習(xí)慣(缺少運動、吸煙、飲酒、飲茶、飲咖啡等)及遺傳因素(年齡、性別、身高、體重等)有較高的相關(guān)性[9-10]。

表1 兩組患者的一般資料[例(百分比，%)]Table 1 The general data of patients in two groups (n, %)

(1)t值；(2)X2值。

表2 兩組患者術(shù)腰椎正位(L2-4)骨密度、股骨頸骨密度、OPG及Table 2 Bone mineral density of L2-4 and the femoral neck, OPG, and BMP-2 of patients in two groups (n=80,

與治療前相比較：aP<0.01。

Compared with pretreatment,aP<0.01.

表3 兩組患者的療效(n=80，%)Table 3 The efficacy in patients of the two groups (n=80, %)

唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽藥物，是臨床上治療骨質(zhì)疏松癥的主要藥物之一，唑來膦酸較其他磷酸鹽類藥相比，有更高的生物利用度，藥物半衰期長。唑來膦酸特有的二氮咪唑雜環(huán)結(jié)構(gòu)能夠使其與骨表面直接結(jié)合，促進羥基磷石灰晶體沉淀到類骨質(zhì)中，促進正常骨質(zhì)的形成，還能夠抑制破骨細胞的甲羥戊酸通路及酶-FPP合成酶的活性，誘導(dǎo)破骨細胞凋亡[11]。阿法骨化醇是臨床上最早應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，能夠有效減少甲狀旁腺細胞的增殖，在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為二羥基維生素D3，提升小腸對鈣的吸收，有效的減少骨鈣消融[12]。

OPG是一種分泌型糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體超家族[13]，OPG是由380個氨基酸殘基所構(gòu)成，能夠表現(xiàn)出單體和二聚體兩種生化特性相似的形式。人體骨組織中的OPG屬于一種破骨細胞負性調(diào)節(jié)因子，能夠抑制前體破骨細胞分化，誘導(dǎo)成熟破骨細胞凋亡[14]。本研究中，治療后兩組患者的OPG水平均高于治療前，且聯(lián)合治療組患者的OPG水平高于單一治療組患者，研究結(jié)果提示阿法骨化醇聯(lián)合唑來膦酸的聯(lián)合治療方案可顯著提高患者OPG水平，能夠有效的抑制破骨細胞的終末分化，抑制成熟破骨細胞的功能，誘導(dǎo)破骨細胞的凋亡。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)是人體骨組織中重要的細胞因子家族，BMP-2是其中一種極強的促進骨形成的細胞因子，能夠促進骨細胞增殖、促進前體細胞增殖、促進成骨細胞分化、誘導(dǎo)成纖維細胞轉(zhuǎn)化為成軟骨細胞及成骨細胞，增加骨量，修復(fù)骨組織細胞微結(jié)構(gòu)損傷[15]，其活性水平的降低可導(dǎo)致某些嚴重的類骨質(zhì)疏松癥狀。本研究中，治療后兩組患者的BMP-2水平均高于治療前，且聯(lián)合治療組患者的BMP-2水平高于單一治療組患者，研究結(jié)果說明聯(lián)合治療方案能夠顯著上調(diào)BMP-2的表達水平，加快骨形成，提高骨量，修復(fù)骨損傷。

本研究中，兩組患者在治療后，腰椎正位(L2-4)骨密度及股骨頸骨密度均得到提升，但聯(lián)合治療組患者的骨密度高于單一治療組患者，研究結(jié)果說明阿法骨化醇聯(lián)合唑來膦酸的聯(lián)合治療方案對患者骨組織形成及修復(fù)、提升骨量的效果明顯高于單用唑來膦酸。

綜上所述，阿法骨化醇聯(lián)合唑來膦酸在治療骨質(zhì)疏松患者中的效果較好，可明顯提高患者的骨密度，提高OPG水平，提升BMP-2水平，促進患者的恢復(fù)。藥物療效較高，效果顯著。