2018年JACC家族性高膽固醇血癥臨床基因檢測專家共識解讀

程仕彤 王綠婭 韓曉旭 尚紅

國際家族性高膽固醇血癥基金會(FH Foundation)召集心臟病學、脂質學、基因流行病學、內分泌學、分子病理學、護理學、遺傳咨詢、基因檢測及患者代表等組成國際專家組，對家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，FH)基因檢測的臨床應用的問題進行了全面、科學的總結與評價達成共識，并于2018年8月發表在美國心臟病學會雜志(Journal of The American College of Cardiology，JACC)[1]。 此項研究整合多角度、多學科的意見，對FH基因檢測的臨床應用做出科學、詳實的調研和分析并提出相關建議，填補了FH基因檢測臨床應用的空白，對于FH的診斷、篩查、盡早治療、風險分級等意義重大。本共識具有如下亮點：

1.總結FH基因檢測的優缺點及潛在風險

(1)基因檢測的優點：對醫生而言，FH的致病變異不一導致FH的臨床表型也不盡相同，依賴于LDL-C水平的診斷方法無法很好地檢出并診斷FH，因此基因檢測患者為FH診斷的金標準，可為患者提供明確的診斷(Yes/No)。此外在LDL-C水平相同的前提下，攜帶FH致病變異的個體仍有更高的心血管疾病風險，因此基因檢測還可輔助臨床更好的判斷患者的風險和預后。另一方面，基因檢測可明確患者的基因型，如純合、復合雜合、雙雜合、雜合、隱性FH等，不同基因型患者的風險和預后不盡相同，且級聯篩查的模式和臨床治療方案的選擇亦存在較大差別，所以這對患者及其家屬以及那些表型判斷有可能與其基因型不符的部分個體來說都非常重要。

對患者而言，陽性的基因檢測結果不但可提示盡早開始臨床干預和治療以及改變生活習慣的必要性，同時也可提升患者接受并配合治療的意愿和決心，進而動員所有有血緣關系的家庭成員接受FH級聯篩查，以精確發現更多的FH患者，還可為家族內部早發冠心病等現象提供合理解釋。

(2)基因檢測的缺點和潛在風險：FH的致病機制復雜，至今尚未被完全了解，已知的變異已發現千余種，然而并非所有臨床確診的FH患者都能檢出致病變異，且相當數量變異的致病性尚不能明確，因此需要注意FH的基因檢測并非絕對的特異和敏感。

與所有其他基因檢測一樣，FH基因檢測也有可能導致致病變異攜帶者受到歧視。目前有些國家已有相應法律保護，如美國聯邦法規明確規定禁止醫療保險部門和雇主因為基因相關信息對相關個人差別對待等，但是現有法規仍有諸多不盡之處尚需完善。

(3)基因檢測的相關顧慮：除了基因檢測的高昂價格可能導致很多患者無法接受檢測以外，在對患者代表和遺傳咨詢專家進行了調查后還發現人們還擔憂基因檢測可能會對家庭成員之間關系造成影響。這種影響包括個人隱私的泄露、父母對于子女的內疚以及健康成員對于患者的內疚等等。

2.整合文獻總結了基因檢測的產出規律

目前已知的FH相關變異有超過2 000個，根據美國醫學遺傳學和基因組學學會(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)指南的標準，其中約有1 000個變異已經得到足夠證據支持而被歸類為致病變異和可能致病變異兩類之中。這些變異主要分布在三個基因：LDLR(90%以上)、APOB(5%～10%)、PCSK9(1%以下)，包括無義、錯義、同義、啟動子和剪切區域、短序列插入和缺失、大片段DNA重組等多種類型的變異。絕大部分臨床應用的FH基因檢測都是以上述三個基因為目標進行的。

FH基因檢測的陽性率與FH臨床檢測標準的診斷結果有直接關系：臨床診斷“確診FH”的患者中基因檢測的陽性率為60%～80%；臨床診斷“疑似FH”的患者中基因檢測的陽性率為21%～44%；在臨床高度疑似FH的兒科患者中基因檢測的陽性率為60%～95%。在各類人群中基因檢測的陽性率存在差異，在LDL-C＞4.9 mmol/L的無癥狀且無家族史的個體中，基因檢測的陽性率為2%；在LDL-C＞4.14 mmol/L且65歲前患急性冠狀動脈綜合征的人群的基因檢測陽性率為9%；在單純LDL-C＞6.46 mmol/L的美國人群的基因檢測陽性率為13%；在LDL-C＞5.95 mmol/L的巴西疑似FH人群中基因檢測陽性率為50%。可能的影響因素包括：急性冠狀動脈綜合征病史、發病年齡、家族史及國籍等。需要注意的是雖然陽性基因檢測結果可以確診FH，但是陰性基因檢測結果不能排除FH，仍有可能是由于未知致病變異導致FH或由于檢測技術局限而漏檢致病變異等。其他基因變異也可能導致FH表型，包括低密度脂蛋白受體銜接蛋白1(low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDLRAP1)，載脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)，ATP結合盒基因5(ATP-binding cassette gene，ABCG5)，ATP結合盒基因 8(ATP-binding cassette gene， ABCG8)，脂肪酶 A(lipase A，LIPA)等；此外多基因FH可能是由于多個常見的有可能升高LDL-C水平的SNP疊加造成；也有研究報道認為，25%的臨床確診FH是由于脂蛋白(a)水平升高所致；上述因素均可能導致FH臨床確診但無法通過基因診斷，即“臨床陽性基因陰性”。

3.提出FH基因檢測的臨床應用建議

(1)先證者：根據臨床信息和家族史判斷疑似FH的個體(任何年齡)應當進行FH基因檢測。判斷疑似病例的標準包括：① 2次以上LDL-C?＞4.14 mmol/L(兒童)或4.91 mmol/L(成人)，無其他明顯的LDL-C升高原因??，且有一級親屬表現出相同的癥狀或患有早發冠心病???或家族史不明；②2次以上LDL-C＞4.91 mmol/L(兒童)或6.46 mmol/L(成人)且無其他明顯的LDL-C升高原因，無論是否有相關家族史(證據等級????：建議類別IIa；證據強度：B-NR)。

?若LDL-C水平未知，可參考 TC水平＞8.28，6.72，5.95 mmol/L對應 LDL-C水平＞6.46，4.91，4.14 mmol/L；??明顯導致LDL-C水平升高的原因包括甲狀腺功能減退、糖尿病、腎病、腎病綜合征，肝病、藥物等；???早發冠心病指男性55歲女性65歲前診斷冠心病；????上述證據等級是根據美國心臟學會(American college of cardiology/American heart association)標準[2]評價的。

臨床信息和家族史符合以下條件的可以考慮進行FH基因檢測：①兒童 2次以上LDL-C＞4.14 mmol/L(兒童)，無其他明顯的LDL-C升高原因，且有父母有至少1人LDL-C＞4.91 mmol/L或有早發冠心病和高膽固醇血癥的家族史；②成人2次以上LDL-C＞4.14 mmol/L，無其他明顯的LDL-C升高原因，有高膽固醇血癥家族史，且有早發冠心病的家族史或本人疾病史；③未知LDL-C(未治療)水平的成人，本人有早發冠心病的疾病史，且有高膽固醇血癥和早發冠心病的家族史(證據等級：建議類別IIb；證據強度：C-EO)。

(2)有風險的家屬：先證者的所有一級親屬應當接受FH基因級聯檢測(針對已確定的致病變異)；若一級親屬拒絕檢測或沒有一級親屬，則其二級親屬應當接受FH基因級聯檢測。級聯基因檢測應當持續到整個家族所有有風險(與確診FH患者有血緣關系)的個體都檢測完畢。(證據等級：建議等級：I；證據強度：B-R)。

4.小結

綜上所述，此專家共識首次對FH基因檢測的優缺點、潛在風險、影響因素和適用條件等進行了系統全面的評估，最終提出所有臨床確診的FH及疑似FH患者及其親屬都應當接受基因檢測，并應當被納入臨床標準診療規程當中。將有助于提高FH的診斷率、FH級聯檢測的有效性、FH早期干預治療的意愿、FH心血管疾病風險分層的準確度等，對FH的篩查診斷治療預后等方面的完善和推動都具有重大意義。

目前我國應參考該專家共識并結合我國人群的實際情況進行相應調整和評估，盡快推廣應用，以期盡快提升我國FH檢出率和治療率，使我國大量潛在的FH患者受益。