生物醫(yī)藥創(chuàng)新前沿與我國生物醫(yī)藥的發(fā)展

陳凱先

生命科學(xué)的發(fā)展經(jīng)歷了三次革命。第一次是20世紀(jì)五六十年代，以核酸雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)作為標(biāo)志，推動生命科學(xué)進入了分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)時代。第二次是20世紀(jì)末和21世紀(jì)初，以基因組測序、基因組功能研究為標(biāo)志，使得生命科學(xué)進入了基因組時代。當(dāng)前生命科學(xué)正在經(jīng)歷以學(xué)科匯聚為標(biāo)志的第三次革命，一些過去與生命科學(xué)關(guān)系不大的學(xué)科，如物理學(xué)、工程學(xué)、信息科學(xué)等，也在積極地匯聚到生命科學(xué)中來，共同推進生命科學(xué)發(fā)展，并帶來一系列變化，對生物醫(yī)藥領(lǐng)域產(chǎn)生重大影響。

生物醫(yī)藥創(chuàng)新前沿

生物技術(shù)的發(fā)展對藥物研究產(chǎn)生了強大的推動，出現(xiàn)了很多快速發(fā)展的研究方向和領(lǐng)域前沿。這里簡要介紹其中的一些方面。

個性化藥物和生物標(biāo)志物 長期以來，人們對藥物在人體內(nèi)產(chǎn)生的治療作用和可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)、毒性等的了解并不深入，往往是用“一把尺”衡量所有人，對于所有生一種病的患者不加區(qū)分地開同一種藥。實際上同一種藥物用于一種疾病的治療，不同患者的效果是不一樣的，據(jù)統(tǒng)計，抗腫瘤藥的平均有效率為25%，抗老年癡呆藥物平均有效率為30%，相當(dāng)大比例的病人沒有效果。因此就需要根據(jù)人的遺傳背景的差異來研發(fā)和使用不同的藥物，用于不同的人身上，這就是個性化藥物和精準(zhǔn)醫(yī)療，是生物醫(yī)藥發(fā)展的一個重要方向。當(dāng)前個性化藥物的研究和應(yīng)用發(fā)展非常快，最熱門的領(lǐng)域是腫瘤藥物研究，其中非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、白血病是個性化醫(yī)藥研究最為活躍的領(lǐng)域。

那么如何判斷患有同一種疾病的患者有哪些不同的類型和特點呢？答案是可以用生物標(biāo)志物來加以判斷，如療效監(jiān)控標(biāo)志物、預(yù)測療效標(biāo)志物、臨床反應(yīng)標(biāo)志物等，通過標(biāo)志物檢測對疾病和患者進行更加精細(xì)的分型。治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物易瑞沙，就是根據(jù)生物標(biāo)志物對患者人群進行分類，找出對該藥物最敏感適用人群的一個很好的范例。EGFR（表皮生長因子受體）突變是鑒別易瑞沙治療敏感適用人群的生物標(biāo)志物。臨床研究表明，對患者進行EGFR基因突變的檢測，找出易瑞沙治療敏感的患者，就有可能把該藥物治療的有效率提高到70%~80%，使患者的生命延長30個月。這是個性化醫(yī)療的典型例子。近年來美國食品藥品管理局（FDA）在批準(zhǔn)很多新藥上市之際，往往也同時批準(zhǔn)與其相配套的生物標(biāo)志物，用來判斷患者是否適合用該藥物進行治療。生物標(biāo)志物越來越受到關(guān)注，它在藥物研究、評價和使用中發(fā)揮著重要的指導(dǎo)作用。

基因編輯技術(shù) 人的遺傳密碼記錄在基因的DNA堿基序列上，如果能夠?qū)σ恍┘膊∠嚓P(guān)的異常基因做一些修改，就像對一篇文章做修改加工一樣，如對基因進行定點突變、敲入、多位點同時突變和小片段的刪除等，就可以預(yù)防和治療疾病。目前最重要的基因編輯技術(shù)是CRISPR-Cas9。基因編輯技術(shù)與新藥的發(fā)現(xiàn)和研究有什么關(guān)系呢？至少有兩種重要的關(guān)系。一是可以幫助研究疾病的機理，要研究一種新藥，首先要對疾病的發(fā)生、發(fā)展機理有深入的了解，這就需要有疾病的動物模型，利用這些模型來試驗、判斷和評價藥物的效果。但現(xiàn)在很多動物模型往往與人的疾病存在很大差別，并不能很好地反映人的疾病情況。如果能夠用基因編輯技術(shù)產(chǎn)生非常接近人疾病的動物模型，這對藥學(xué)的發(fā)展可以起到非常重要的作用。二是可以幫助尋找新的藥物靶標(biāo)，新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)往往是藥物研究的突破口，用基因編輯技術(shù)可以加快發(fā)現(xiàn)很多藥物作用的新靶標(biāo)。

CAR-T細(xì)胞治療技術(shù) 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）近幾年發(fā)展很快，這是非常受關(guān)注的腫瘤治療的新進展。免疫系統(tǒng)對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展本應(yīng)能夠及時發(fā)現(xiàn)并加以遏制，但實際上腫瘤有很多辦法來逃避免疫系統(tǒng)對它的監(jiān)控。CAR-T就是把人類的T免疫細(xì)胞拿出來在體外進行改造，在它的表面接上腫瘤抗原的受體，這樣等于給T細(xì)胞增加了對腫瘤識別敏感的導(dǎo)向裝置，把這種細(xì)胞在體外擴增后再輸回人體，它就能對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生監(jiān)控和遏制作用。一大批醫(yī)藥公司正在進入CAR-T治療領(lǐng)域，中國也在CAR-T領(lǐng)域開展了很多研究和臨床試驗。2017年CAR-T研究取得重要進展，諾華公司和Kite公司有兩個CAR-T產(chǎn)品得到批準(zhǔn)，這標(biāo)志著CAR-T取得了重要突破。

腫瘤免疫療法 近年來，在腫瘤研究領(lǐng)域，腫瘤免疫療法非常引人注目，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎就是頒發(fā)給對該領(lǐng)域做出突出貢獻的科學(xué)家。這種療法通過PD-1、PD-L1抑制劑來調(diào)動自身免疫系統(tǒng)功能，從而抗擊癌細(xì)胞。目前國際上已有一批產(chǎn)品研發(fā)成功，國內(nèi)在這方面也已取得可喜的成果和進展。

此外，生物大數(shù)據(jù)、人工智能、合成生物學(xué)等領(lǐng)域也在不斷發(fā)展，催生了新的藥物研發(fā)策略和技術(shù)，例如基于大數(shù)據(jù)和人工智能的精準(zhǔn)藥物設(shè)計、靶向GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）、離子通道等膜蛋白的新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)、泛素介導(dǎo)的靶向蛋白降解技術(shù)（PROTAC）、DNA編碼集中庫的合成及篩選新技術(shù)等，呈現(xiàn)出快速變化的新面貌。

我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展態(tài)勢

2008年美國發(fā)生金融風(fēng)暴，后來又進一步發(fā)展成為經(jīng)濟危機，全球很多產(chǎn)業(yè)受到拖累、陷入衰退，而生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)卻一枝獨秀，始終保持穩(wěn)定而持續(xù)的增長。全球的新藥研發(fā)投入不斷增加，雖然近年來增長速度有所下降，但仍保持較高水平。目前，新藥經(jīng)過三期臨床研究的平均成功率只有9.6%，即每10個藥物進入臨床研究，其中只有一個藥可能獲得成功，顯示出新藥研究的高風(fēng)險。

中國的新藥研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展態(tài)勢很好，2009年產(chǎn)值第一次突破1萬億，10年后今天，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)突破3萬億，增長速度非常快。中國的藥物分三大類：化學(xué)藥、生物技術(shù)藥和中成藥，化學(xué)藥大約占一半，中成藥約占30%多，生物技術(shù)藥占接近20%。國際生物技術(shù)藥發(fā)展很快，雖然目前總體占比還不是很高，但是在銷量最大的前10位藥物中占比非常大。

目前美國的人均用藥價值最高，中國與發(fā)達國家相比還有很大的差距，但是中國人口多，醫(yī)藥市場總體體量相當(dāng)大。今后隨著經(jīng)濟的發(fā)展，人均用藥提升，中國的醫(yī)藥市場發(fā)展空間巨大。

我國新藥研發(fā)的進展與成果

2008年起，我國實施了 “重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（16個國家重大科技專項之一），針對10大類重要疾病的藥物研發(fā)，共立項課題（含子課題）3 000多項，從創(chuàng)新藥物的研究、大品種改造、平臺建設(shè)、孵化基地、關(guān)鍵技術(shù)5個方面進行布局。至2018年底為止，“重大新藥創(chuàng)制”中央財政投入近200億，此外還有地方政府和企業(yè)的研發(fā)投入。實施以來效果顯著，已取得一批標(biāo)志性的成果。

重大品種研發(fā)成果顯著 1985年我國開始實施新的藥品注冊登記辦法，到2008年共23年間，中國批準(zhǔn)的一類新藥只有5個，藥物研發(fā)創(chuàng)新能力十分薄弱。重大專項實施以來，至2018年底，批準(zhǔn)的一類新藥（即具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)和自主知識產(chǎn)權(quán)）達39個，數(shù)量是重大專項實施之前23年的7.8倍，其中23個化學(xué)藥，16個生物藥。研發(fā)的一類新藥中，治療非小細(xì)胞肺癌新藥埃克替尼是我國研發(fā)的第一個腫瘤靶向藥物，治療眼底黃斑變性的康柏西普是我國十多年來研發(fā)的第一個融合蛋白藥物，阿帕替尼是全球第一個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，貝那魯肽是全球第一個重組人胰高血糖素類多肽-1（GLP-1）新藥，等等。甘露寡糖二酸（GV-971）是近十多年來全球唯一一個在三期臨床試驗中獲得成功的治療阿爾茨海默病的藥物，現(xiàn)正處于新藥審評的后期。此外，還改造了一批大品種，對整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和臨床用藥發(fā)揮了重要的支撐作用。

初步建成藥物創(chuàng)新體系 構(gòu)建集綜合性大平臺、企業(yè)研發(fā)平臺、單元性平臺、資源性平臺為一體的網(wǎng)格化創(chuàng)新體系，推動了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。企業(yè)成為創(chuàng)新主體，研發(fā)投入持續(xù)增加，企業(yè)規(guī)模不斷壯大（百億以上的企業(yè)由2008年的兩家增長到20多家），融資能力增強，有效帶動了區(qū)域經(jīng)濟的發(fā)展。

國際化程度不斷提高 國產(chǎn)藥品和疫苗獲得國際市場準(zhǔn)入，國際成果轉(zhuǎn)讓與合作更加廣泛，國產(chǎn)藥品國際臨床試驗數(shù)量持續(xù)增加，技術(shù)平臺獲得國際認(rèn)證與國際接軌。中國已經(jīng)成為世界制造工廠，但唯一一個例外就是藥品，長期以來我國藥物只有原料藥出口到國外，現(xiàn)在一批中國制造的成品藥（制劑）、疫苗正在進入發(fā)達國家和發(fā)展中國家市場。我國生物醫(yī)藥企業(yè)的境外投資并購活動也在不斷擴大。

生物醫(yī)藥的新階段、新形勢與新機遇

新中國建立以來，我國走過了跟蹤仿制階段、模仿創(chuàng)新階段，當(dāng)前正處于走向原始創(chuàng)新的過渡階段。

20世紀(jì)50年代到90年代，我國主要依靠跟蹤仿制國外藥物來支撐產(chǎn)業(yè)發(fā)展和臨床醫(yī)療用藥。20世紀(jì)90年代開始，中國先后與美、歐、日簽訂了知識產(chǎn)權(quán)保護協(xié)定，隨后又加入了WTO，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)被納入到了知識產(chǎn)權(quán)保護的范圍，我國不能再仿制處于專利保護期內(nèi)的國外新藥。從那時起到現(xiàn)在20多年的時間，我國的新藥研究基本上走的是“me-too,me-better”的道路，就是根據(jù)國外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物靶點，研發(fā)具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)和自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物。這個階段可以叫作模仿創(chuàng)新階段。我們當(dāng)前的目標(biāo)，就是要經(jīng)過不懈努力，逐步走向原始創(chuàng)新的新階段。

目前，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的市場規(guī)模已位于世界第二，僅次于美國。國際著名的麥肯錫咨詢公司的一個調(diào)查報告顯示，2016年國際上醫(yī)藥領(lǐng)域的第一梯隊是美國，占全世界新藥研發(fā)一半以上，第二梯隊是日本和英國、法國、德國、瑞士等西歐國家，第三梯隊包括中國、韓國、印度和以色列等國。經(jīng)過兩年的努力，到2018年中國的情況發(fā)生了明顯變化，中國對全世界藥物研發(fā)和上市新藥的貢獻率顯著增長，上市新藥和在研新藥在全球所占比重已進入第二梯隊的行列。中國新藥研究在國際上的影響力不斷提升，我國新藥研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在進入創(chuàng)新跨越發(fā)展的新時期。

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項的實施正在推動我國生物醫(yī)藥的轉(zhuǎn)型，從仿制逐漸走向創(chuàng)制，從醫(yī)藥大國逐漸走向醫(yī)藥強國。新階段與新形勢對我國新藥研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提出了新要求，加強原創(chuàng)新藥研究是我國新藥研究的新目標(biāo)和新要求。當(dāng)前新藥研發(fā)正迎來新的機遇，基礎(chǔ)研究突破不斷引領(lǐng)創(chuàng)新的前沿，社會需求推動研發(fā)模式的轉(zhuǎn)變，學(xué)科交融促進高新技術(shù)的變革，藥物研究正在進入革命性變化的時代。

新階段我國生物醫(yī)藥發(fā)展的思考

習(xí)近平總書記號召我們“為建設(shè)世界科技強國而努力奮斗”，中國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在迎來新的發(fā)展機遇期。我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在實施“三步走” 戰(zhàn)略：第一步是初步建立自主創(chuàng)新體系框架和雛形的“積累階段”；第二步是居國際新藥研發(fā)“第二方陣”領(lǐng)先地位的“崛起階段”；第三步是走向原始創(chuàng)新的“跨越階段”，到2035年，爭取進入國際第一方陣，在國際先進行列中有一席之地。這需要我們認(rèn)清形勢，主動擔(dān)當(dāng)，做好創(chuàng)新跨越的排頭兵。當(dāng)下，特別要從以下幾個方面進一步推動我國生物醫(yī)藥的發(fā)展。

進一步加強和完善我國藥物創(chuàng)新體系的前瞻布局 目前我們針對已知靶點、已知作用機制來發(fā)現(xiàn)、研制新藥的能力已經(jīng)顯著增強，但是怎么發(fā)現(xiàn)新的靶點、發(fā)現(xiàn)新的作用機制的能力還十分薄弱，說明我們新藥研究的前瞻布局還要加強。我國新藥研發(fā)格局正在發(fā)生重大變化，企業(yè)創(chuàng)新能力增強，生物醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)蓬勃發(fā)展。這就需要大學(xué)和研究機構(gòu)更加關(guān)注前沿研究，實現(xiàn)理念上的轉(zhuǎn)變：從出新藥到更注重出新策略、新概念、新技術(shù)、新方法，不斷開辟藥物研發(fā)新方向；從與企業(yè)在同一層次競爭到引領(lǐng)企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的方向，實現(xiàn)原始創(chuàng)新。

加強基礎(chǔ)研究，重視原始創(chuàng)新 基礎(chǔ)研究薄弱，缺乏原始創(chuàng)新和核心技術(shù)，是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展長期受制于人的根本原因。生命科學(xué)、生物技術(shù)前沿的基礎(chǔ)研究不僅是新藥發(fā)現(xiàn)的突破口，也不斷更新著藥物研發(fā)的理念。一個新的突破有可能會導(dǎo)致一系列新藥產(chǎn)生，還可能帶來新的理念、新的業(yè)態(tài)。北京大學(xué)藥學(xué)院的周德敏教授與張禮和院士將病毒基因組進行改造，發(fā)現(xiàn)突變其一個三聯(lián)體，就可以使病毒從傳播疾病的病原體變成預(yù)防性的疫苗；如果突變更多的三聯(lián)體，就有可能變成治療性的藥物。這樣的理念非常新，可能開辟抗病毒藥物研究的新方向、新策略。新藥研發(fā)人員要密切關(guān)注基礎(chǔ)研究的新趨勢和新成果，主動對接科技前沿新突破，才能掌握創(chuàng)新引領(lǐng)的主動權(quán)，逐步從模仿創(chuàng)新轉(zhuǎn)變?yōu)樵紕?chuàng)新。

加強多學(xué)科多種方法交叉融合、綜合集成學(xué)科交叉融合、技術(shù)集成已經(jīng)成為當(dāng)代科技發(fā)展的強大推動力。從科技發(fā)展進步的歷史來看，新藥創(chuàng)制總是在第一時間吸收和應(yīng)用生命科學(xué)和其他科學(xué)的最新知識、方法和技術(shù)，多種學(xué)科的交叉和融合能有力促進藥物研究新技術(shù)的變革。

重視天然藥物、糖類藥物與合成小分子的挖掘和研究 中國有幾千年利用天然藥物治療疾病的傳統(tǒng)，積累了豐富的經(jīng)驗，我們應(yīng)該利用這樣的優(yōu)勢加強天然藥物研究。我國生藥學(xué)先驅(qū)趙橘黃曾經(jīng)預(yù)言：《本草綱目》記載的藥物含有不知多少沒有發(fā)現(xiàn)的化學(xué)成分，一部《本草綱目》將會成為世界藥學(xué)者的實驗場。青蒿素的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了一類新型抗瘧藥誕生，用砒霜治療白血病在國際上產(chǎn)生了重大影響，美國和德國科技工作者發(fā)現(xiàn)中藥漢防己含的一種生物堿——漢防己堿可以治療埃博拉出血熱，這些都是非常典型的例子。說明中醫(yī)藥和天然產(chǎn)物是新藥研究的寶貴資源，充分發(fā)揮我國在這方面的特色和優(yōu)勢，有可能從中產(chǎn)生具有深遠(yuǎn)影響的新藥研究重大成果。