益生菌對(duì)Ⅱ型糖尿病血糖控制和相關(guān)炎癥因子的影響分析

封東來(lái) 魏東 李芳 羅先策 梁斌 張娣

（1成都市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 四川 成都 610021）

（2成都市第二人民醫(yī)院眼科 四川 成都 610021）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組以血糖水平增高為特征的代謝疾病，分為1型和2型，絕大多數(shù)是2型DM（Type 2 diabetes mellitus,T2DM），是因胰島素分泌不足和功能障礙而產(chǎn)生的。研究表明腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變與T2DM的發(fā)生和發(fā)展存在一定的關(guān)系，T2DM可影響腸道的微生態(tài)，而腸道菌群作為環(huán)境因素能夠顯著影響宿主的營(yíng)養(yǎng)吸收，并同時(shí)調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)，進(jìn)而可能對(duì)宿主的病情有所影響，而某些乳酸桿菌的缺少可能與T2DM直接相關(guān)。本研究目的在于探討補(bǔ)充益生菌治療是否有助于T2DM患者的血糖控制及對(duì)相關(guān)炎癥因子的影響。

1.資料和方法

1.1 一般資料

2017年6月至2018年6月共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者109例，其中益生菌組55例，對(duì)照組54例，研究過(guò)程中失訪7例，共有102例患者完成本研究，其中益生菌組53例，對(duì)照組49例，兩組患者平均年齡、性別、病程、腰圍、BMI及入組時(shí)糖化血紅蛋白比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡：≥18歲；②確診為T(mén)2DM；③無(wú)胃腸道手術(shù)史；④無(wú)明確的惡性腫瘤病史；⑤近1月未服用抗生素、益生菌等影響腸道菌群的藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重心肺腎肝功能異常；②依從性差。

1.3 方法

所有T2DM患者按照內(nèi)分泌科專(zhuān)業(yè)醫(yī)師制定的治療方案治療和監(jiān)測(cè)，益生菌組患者加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（金雙歧，內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司）4片/次，tid。觀察期限設(shè)定為8周。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 干預(yù)前后血糖控制和胰島素抵抗情況

益生菌組的FMN、GLU的情況經(jīng)干預(yù)后均好于對(duì)照組，HbA1c也優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組干預(yù)前后血糖指標(biāo)比較 （±s）

表1 兩組干預(yù)前后血糖指標(biāo)比較 （±s）

FMN：血清果糖胺（糖化血清蛋白）；HbA1c：糖化血紅蛋白；GLU：空腹血糖。*vs.** FMN P=0.043、GLU P=0.041和HbA1c P=0.04，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

組別 FMN（mmol/L） GLU（mmol/L） HbA1c（%）（干預(yù)后）干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后益生菌組 5.2±2.3 2.7±1.4 6.8±0.9 6.1±0.3 5.5±0.8對(duì)照組 5.4±2.4 3.8±0.6 6.7±1.3 6.3±0.6 5.9±1.7 P 0.043 0.041 0.04

2.2 干預(yù)前后炎性因子表達(dá)

益生菌組經(jīng)干預(yù)后TNF-α血清濃度顯著下降，而脂聯(lián)素血清濃度顯著高于對(duì)照組。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組干預(yù)前后炎性因子水平比較 （±s）

表2 兩組干預(yù)前后炎性因子水平比較 （±s）

組別 TNF-α（ug/L） 脂聯(lián)素（mg/L）干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)前益生菌組 4.23±1.67 2.19±0.97 3.26±0.89 9.12±1.15對(duì)照組 4.67±0.36 3.63±1.22 3.61±1.03 8.47±2.41 P 0.032 0.035

3.討論

非傳染性疾病（noncommunicable diseases，NCD）主要包括糖尿病、腫瘤、心血管疾病是當(dāng)前世界上最主要的死亡原因，DM是當(dāng)前威脅全球人類(lèi)健康的最重要的NCD之一，根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計(jì)，2011年全球DM患者人數(shù)已達(dá)3.7億，估計(jì)到2030年全球?qū)⒂薪?.5億患者，2011年全球共有460萬(wàn)人死于DM。DM在中國(guó)快速增長(zhǎng)已帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)開(kāi)展的流行病學(xué)調(diào)查顯示20歲以上的人群患病率為9.7%，僅有40%獲得診斷，相關(guān)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)醫(yī)療花費(fèi)增加2.4倍，病程≥10年的患者與＜5年之內(nèi)者相比醫(yī)療費(fèi)用增加了近3倍。在我國(guó)患病人群中＞90.0%為T(mén)2DM。

T2DM是一種多基因遺傳因素、環(huán)境因素綜合作用引起的內(nèi)分泌代謝性疾病，胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞功能障礙是T2DM發(fā)病的主要病理生理基礎(chǔ)，而炎性反應(yīng)因子介導(dǎo)的慢性非特異性低度炎性反應(yīng)狀態(tài)與胰島素抵抗及β細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)，大量研究表明炎癥可引起胰島素抵抗,低度慢性炎癥在T2DM的發(fā)病可能發(fā)揮重要的作用[1]。

研究證實(shí)目前的研究認(rèn)為腸道菌群和肥胖與T2DM有關(guān)[2]，腸道菌群改變通過(guò)脂多糖（LPS）與TLR作用誘導(dǎo)代謝性?xún)?nèi)毒素血癥，進(jìn)而引起的系統(tǒng)性炎癥，與肥胖、IR和T2DM密切相關(guān)，高LPS會(huì)加速高血糖和IR的形成，增加肥胖的炎性反應(yīng)程度[3]。Larsen等的研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者腸道內(nèi)擬桿菌門(mén)與硬壁菌門(mén)的比值、普氏擬桿菌與腸球菌的比值與血糖水平呈正相關(guān)，且β-變形菌豐度明顯增加[4]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究采用腸道基因組測(cè)序方法（MGWAS）研究342例T2DM患者糞便發(fā)現(xiàn)T2DM患者腸道菌群發(fā)生了中度菌群紊亂，一些常見(jiàn)的產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌羅氏菌屬和柔嫩梭菌群豐度下降，而各種條件致病菌、黏液素降解菌和硫酸鹽還原菌增多。劉海霞等發(fā)現(xiàn)T2DM患者體內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量明顯降低，而阿卡波糖可以顯著增加患者體內(nèi)雙歧桿菌的數(shù)量。朱慧麗等納入118例初發(fā)T2DM患者隨機(jī)分為羅格列酮和磺脲類(lèi)降糖藥物兩組發(fā)現(xiàn)羅格列酮與磺脲類(lèi)藥物比較空腹血糖無(wú)明顯差異但血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平及胰島素抵抗指數(shù)顯著低于磺脲類(lèi)藥物組。任曉英等也報(bào)道吡格列酮治療T2DM患者的血清CRP、ET和IR降低。并且有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者血漿中膽汁酸水平和構(gòu)成發(fā)生明顯變化，阿卡波糖可降低合成次級(jí)膽汁酸的關(guān)鍵限速酶（7-α/β類(lèi)固醇脫氫酶）的編碼基因豐度，進(jìn)一步減少疏水性次級(jí)膽汁酸的生成，從而有效減輕體重；因此藥物對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)是治療T2DM的一種新的潛在的方法，干預(yù)腸道菌群可能成為今后糖尿病防治領(lǐng)域的重要手段，也是目前的研究熱點(diǎn)。

雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（金雙歧）主要成分為長(zhǎng)型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌三種細(xì)菌，每片含長(zhǎng)雙歧桿菌活菌應(yīng)不低于0.5×107/CFU。保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌活菌均應(yīng)不低于0.5×106/CFU，主要用于治療腸道菌群失調(diào)引起的腹瀉、慢性腹瀉、抗生素治療無(wú)效的腹瀉及便秘，其中雙歧桿菌具有維護(hù)腸道正常細(xì)菌菌群平衡、抑制病原菌的生長(zhǎng)、控制內(nèi)毒素血癥的作用。本研究采用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片作為T(mén)2DM的輔助治療用藥發(fā)現(xiàn)加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片的T2DM患者的血清果糖胺（FMN）、空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）均優(yōu)于未使用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片的患者，說(shuō)明雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片可以更加有效的控制T2DM的血糖水平。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）是由巨噬細(xì)胞-單核細(xì)胞活化產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)、細(xì)胞免疫、腫瘤免疫等多種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其濃度的高低與炎癥活動(dòng)程度相關(guān)。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，是一種胰島素增敏激素，能改善小鼠的IR和動(dòng)脈硬化癥,對(duì)人體的研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平能預(yù)示T2DM和冠心病的發(fā)展，并在臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥的潛力。因此本研究同時(shí)還觀察了雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片對(duì)T2DM患者相關(guān)炎癥因子的影響，發(fā)現(xiàn)加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片的T2DM患者的TNF-α血清濃度顯著下降，而脂聯(lián)素血清濃度顯著升高。說(shuō)明雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片通過(guò)抑制過(guò)度的慢性持續(xù)炎癥達(dá)到控制T2DM患者血糖水平的目的[5]。

綜上，T2DM患者使用益生菌（雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片）可以有效的控制血糖，其作用機(jī)制可能與改善慢性持續(xù)性低度炎癥有關(guān)，進(jìn)一步的機(jī)制及其對(duì)腸道菌群的影響有待進(jìn)一步證實(shí)和研究。