淋巴血漿置換療法治療難治性重癥免疫相關性皮膚病療效觀察

饒詩佳 李碧娟 李吉 謝紅付 陳明亮 趙爽 王亞玲 施為 陸前進中南大學湘雅二醫院皮膚科，長沙 400；中南大學湘雅醫院輸血科，長沙 40008；中南大學湘雅醫院皮膚科，長沙 40008

皮膚科重癥難治性疾病如中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）、藥物超敏反應綜合征（DIHS）、副腫瘤性天皰瘡（paraneoplastic pemphigus，PNP）、尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）以及大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）等都是與細胞免疫和體液免疫紊亂相關的疾病，除皮膚結構受到嚴重破壞之外，部分疾病還伴有發熱及全身多器官受累。傳統治療以大劑量糖皮質激素（簡稱激素）與免疫抑制劑為主，但部分患者對治療抵抗，且大劑量長期使用會帶來較嚴重的不良反應，老年人及伴有糖尿病、高血壓、乙肝等疾病的患者常需要權衡利弊使用。注射人免疫球蛋白（IVIg）是該類患者輔助治療的最佳選擇之一，但價格昂貴，有時療效也不盡如人意。淋巴血漿置換術（lymphoplasma exchange，LPE）是近年發展起來的一項新的輸血治療技術［1］，主要用于難治性自身免疫性疾?。╝utoimmune disease，AID）的治療，不同于普通血漿置換，該方法不僅可去除患者血漿中的病理性炎癥介質、細胞因子和活性成分，還可將產生這些病理性成分的免疫活性細胞如細胞毒性T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞等一并去除，同時補充正常血漿，阻斷免疫活性產物的持續產生。由于其兼顧細胞免疫和體液免疫，療效更佳，大部分患者只需治療1～2次。我們將該項技術應用到上述重癥皮膚疾病的救治中，取得滿意效果。

臨床資料

2013年5月至2015年10月，中南大學湘雅醫院皮膚科治療的8例重癥免疫相關性皮膚疾病，男5例，女3例，年齡9～67歲，病程1周到1年余，其中2例為TEN，3例DIHS，1例PV，1例BP，1例PNP。入選患者合并下列情況之一：①伴有嚴重多臟器損害；②病情進展迅速危害生命；③大劑量激素聯合IVIg和/或免疫抑制劑治療無效；④病情危重但因為經濟條件限制不能承擔IVIg的費用；⑤原有的基礎疾病如乙肝、肺結核、腎功能衰竭、糖尿病限制了大劑量激素及免疫抑制劑的使用?；颊咴\斷、治療情況見表1。

LPE治療

輸血科醫生操作血細胞分離機，安裝白細胞管道并更換3 000 ml收集袋，待收集到淋巴細胞時進入手動操作程序，將患者的自體血漿回輸通道鉗夾，使患者的血漿和淋巴細孢一并進入收集袋從而去除，同時將新鮮血漿從鉗夾處注入，與患者的紅細胞混合后輸入患者體內。整個治療過程中所置換的血漿量為1 500～2 000 ml，治療時間3～4 h，程序結束即為治療結束。治療過程中常規監測生命體征以及心電監護，若出現血壓異常等情況應及時停止治療。LPE治療前后監測患者的血常規、免疫活性細胞計數、淋巴細胞亞群、免疫球蛋白濃度、自身抗體滴度（包括抗核抗體等）等，檢測去除淋巴細胞的總數、濃度。監測不良反應。根據患者臨床癥狀的改善程度評價療效。

治療經過及隨訪

2例TEN患者中，例1同時患有間質性肺炎、腎功能不全等基礎疾病，入院后先給予相當于潑尼松100 mg/d抗過敏及抑制免疫治療，第3天仍有新發皮疹，疼痛加劇，增加IVIg 20 g/d，第7天時病情仍有進展，白細胞進行性下降，遂行LPE。首次治療次日自述疼痛緩解，滲出明顯減少，臀部、背部的剝脫面積無進一步擴大；第10天再行LPE，病情迅速恢復，白細胞由治療前1.4×109/L升至7.6×109/L，中性粒細胞由治療前1.1×109/L升至6.7×109/L，血清肌酐由306μmol/L降至249.8μmol/L，白蛋白由治療前25.1 g/L升至31.4 g/L，入院24 d痊愈出院。例2曾于1個月前在外院行“左腎經皮腎鏡取石術”，半個月前出現軀干、四肢紅斑腫脹、水皰，皰壁極易松解剝脫，伴口唇、生殖器黏膜糜爛疼痛及畏寒發熱，當地予相當于潑尼松80 mg/d治療無效。入院后予相當于潑尼松100 mg/d抗過敏治療，皮疹進展仍然迅速。頭面部、軀干、四肢彌漫性大片皮膚剝脫如燙傷樣，臀部有大量黃色分泌物，臭味重，血培養示革蘭陰性菌陽性，且患者腎結石多年，現腎功能不全，在入院后第3天行LPE。治療1次后病情很快控制，白細胞、中性粒細胞降至正常，血清肌酐由313μmol/L降至24.1μmol/L，其余指標無明顯變化。入院14 d痊愈出院。

表1 8例重癥免疫相關性皮膚疾病患者的診斷、淋巴血漿置換術治療前后用藥情況及預后

3例DIHS患者中，例3病程1周，體溫最高39.4℃，皮損泛發全身，面部紅腫，全身大片水腫性紅斑基礎上密集分布麻疹樣丘疹、丘膿皰疹，部分融合成片。入院時即有急性腎功能衰竭，之后相繼出現心肺功能衰竭，入院當時急行血液透析，予相當于潑尼松80 mg/d治療，病情依然進展迅速，次日輔以LPE治療，白細胞由16.3×109/L降至10.6×109/L，血清肌酐由988μmol/L降低至929μmol/L，丙氨酸轉氨酶從123 U/L下降至65.4 U/L，總蛋白從治療前63.9 g/L降至53.2 g/L，白蛋白從37.8 g/L降至31.5 g/L。入院第6天出現血氧低，血壓280/200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），空腹血糖22 mmol/L，第7天血液透析后地塞米松加量至15 mg/d，第8天再次行LPE，次日病情明顯好轉，白細胞由17.3×109/L降至9.4×109/L，中性粒細胞由10.3×109/L降至6.4×109/L，血清肌酐降至231μmol/L，丙氨酸轉氨酶降至44.8 U/L，總蛋白降至49.5 g/L，白蛋白降至28.6 g/L。第18天痊愈出院。例4因全身皮膚紅斑丘疹伴乏力1周余前來就診。起病前服用抗癲癇藥物出現面部皮膚大量水腫性紅斑丘疹，伴瘙癢，后漸發展至全身。入院后于第3天和第5天行LPE，治療后除白細胞從13.9×109/L降至12.2×109/L、淋巴細胞從5.4×109/L降至4.8×109/L、丙氨酸轉氨酶從212.7 U/L降至121.9 U/L外，其余指標大致正常，第10天痊愈出院。例5病程11 d，因“痛風”服用“別嘌醇片”并靜脈注射“頭孢類抗生素”，用藥半天后出現腰背部紅斑、細小丘疹，伴明顯瘙癢，皮疹迅速發展至全身，最高體溫38.5℃。入院后第6天及第11天行LPE，各項實驗室指標治療前后均大致正常，住院16 d痊愈出院。3例患者均未出現DIHS常見的2次高峰現象。

例6為PV合并結核患者。入院前長期服用激素，有“甲亢”史。入院后實驗室檢查示白細胞與乳酸脫氫酶升高，第6天及第11天行LPE，皮疹控制良好，治療前白細胞為20.4×109/L，治療2次后降至15.4×109/L，除中性粒細胞百分比仍高外，其余指標正常。第2次治療后1周出現病情反復，在抗結核治療基礎上激素加量至潑尼松150 mg/d并加用環孢素后病情控制，住院25 d痊愈出院。

例7為BP患者。曾經使用大劑量激素及環孢素控制病情，自行停藥后病情暴發。入院后第4天行LPE，次日頭頸、胸部出現大量新發小水皰，使用激素后水皰很快消退，第7天予靜脈IVIg 20 g，約1 h后出現面頸部、胸前小水皰，考慮患者對于血漿制品過敏，在入院第9天和第12天再行LPE時將冰凍血漿改為生理氯化鈉溶液，最終病情控制，白細胞由治療前13.4×109/L降 至3次LPE后的8.1×109/L，中性粒細胞由11.4×109/L降至6.6×109/L，治療前后總蛋白、白蛋白均偏低，總蛋白從50.1 g/L降至36.3 g/L，白蛋白從31.3 g/L降至22.8 g/L，其余基本無異常，予以對癥支持治療，住院26 d出院。

例8為PNP患者。10余天前于外院行腹膜后腫瘤切除術，手術前后使用大劑量激素及IVIg治療，皮疹一度控制，術后10 d皮疹復發加重。入院第2天行LPE，次日皮疹明顯好轉。實驗室檢查除白蛋白（31 g/L）偏低外，其余指標均無異常，且各項指標治療前后無明顯差異，入院15 d痊愈出院。

上述8例患者出院時皮疹均消退，各項指標好轉。治療前外周血白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、血小板計數分別為（12.10±6.25）×109/L、（1.84±2.20）×109/L、（8.44±5.64）×109/L、（160.62±52.27）×109/L，治療后分別為（10.37±4.57）×109/L、（1.67±2.08）×109/L、（7.67±4.26）×109/L、（153.93±84.76）×109/L，治療前后差異不明顯。后續隨訪中，1例（例7）BP患者1年后死于播散性結核感染，另7例康復。

討 論

免疫相關性疾病一般都是細胞免疫和/或體液免疫紊亂所致?；罨腡、B淋巴細胞可產生一系列細胞因子與自身抗體，造成器官組織的損傷破壞，導致AID的發生。多數AID患者存在誘導凋亡途徑異常，T、B淋巴細胞在體內存活時間長，對機體造成持續損傷。傳統的AID治療方法包括激素和各種免疫抑制劑、細胞毒藥物等，主要抑制T、B淋巴細胞的功能和增殖，在一定程度上能控制病情的發展，但嚴重的不良反應風險限制了激素和各種免疫抑制劑的應用。大劑量IVIg、血漿置換法、免疫吸附治療、淋巴細胞單采術等方法治療AID也得到了一定應用。但是免疫吸附和血漿置換法沒有去除T、B淋巴細胞等免疫活性細胞，淋巴細胞單采術后新生的淋巴細胞容易再度多克隆激活，致使病情難以控制。我們采用的LPE在血漿置換法基礎上同時去除T、B淋巴細胞，可兼顧細胞免疫和體液免疫，兩方面治療效果相加，單次治療時間縮短60～80 min，置換量為血漿容量的60%～80%即可。IVIg價格昂貴，按400 mg·kg-1·d-1計算，一個療程平均治療費用2～3萬。LPE治療1次總費用不超過5 000元，一般1次即可見效，大部分患者只需治療1～2次即可達到效果，療效、費用均優于IVIg。

LPE本質是離心式血漿置換，在血漿置換去除炎癥因子和致病的免疫球蛋白的基礎上將血液離心，血漿中各種成分因比重差異出現分層，再根據需要取舍。治療的關鍵在于根據患者病情做個體化調整，明確需要去除的免疫活性細胞種類，找準免疫活性細胞的收集界面，選擇性去除與疾病密切相關的免疫活性細胞。由于補充了正常的血漿成分，治療前后免疫細胞比例基本達到動態平衡。因此，當致病因子為T淋巴細胞時療效顯著高于單純的血漿置換。該項技術在中南大學湘雅醫院已經成功救治了許多免疫相關的致命性重癥神經內科及風濕科患者［2］，在神經內科幾乎取代了IVIg。

我們運用LPE治療的第1例患者（例1）為伴有嚴重內臟疾患的老年女性TEN，大劑量使用激素并IVIg治療無效，且肺部感染及肝腎功能損害限制了免疫抑制劑的使用，與輸血科會診后采用LPE治療，病情迅速好轉，治療2次后痊愈出院。DIHS治療復雜，有報道在激素和免疫抑制劑治療抵抗的患者中應用血漿置換治療，短時間內即獲得較好療效［3-6］。我們使用LPE治療3例DIHS，病情快速好轉，且均未出現常見的2次高峰現象。我們治療的8例患者中，7例在治療次日病情既有明顯的好轉并伴實驗室指標改善，經過最多3次治療后均痊愈出院。1例PV患者第2次治療后1周皮疹出現反復，加大激素量并用免疫抑制劑后得到控制。1例BP患者首次治療次日發生暴發性水皰，IVIg治療后也出現類似的過敏反應，考慮為對血漿成分過敏導致多型紅斑型反應，之后的2次LPE治療中使用生理氯化鈉溶液取代新鮮血漿，病情逐漸控制，痊愈出院。

LPE常見的不良反應主要表現為蕁麻疹、低血糖、低血鈣、低血壓等，嚴重的不良反應有血栓形成、出血、肺水腫及過敏性休克等［2］。

我們在常規使用大劑量激素或聯合IVIg或免疫抑制劑效果不佳的基礎上運用LPE治療8例重癥免疫相關性皮膚病，均取得良好療效，提示LPE可以作為對傳統治療抵抗的重癥免疫相關性疾病的重要治療選擇之一。但因每個病種的例數過少，還需積累更多病例，進一步觀察LPE治療的長期療效及復發情況，觀察不良反應和適應證。