雙相賦能：雙時相胰島素在中國2型糖尿病胰島素起始方案中的地位

母義明

中國人民解放軍總醫院內分泌科，北京 100853

我國糖尿病患者的胰島素起始治療時機較晚，大量患者仍以口服降糖藥治療為主，且血糖控制尚未達標。2013年紀立農教授[1]牽頭的一項多中心、橫斷面調查研究顯示，在我國，65.88%的糖尿病患者單純接受口服降糖藥治療，相比之下，起始胰島素治療的患者比例僅為33.93%，且即使是胰島素應用者，血糖控制狀況也是差強人意，僅26.21%達到了血糖控制目標。機制分析顯示，我國2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者以β細胞功能受損為主，并且早相胰島素分泌缺失顯著[2]，而且與西方人相比，東方人新診斷糖尿病患者中空腹血糖未達到糖尿病診斷標準，但口服葡萄糖耐量試驗餐后2h血糖水平升高已達到糖尿病診斷標準[3]。因此，為探討雙時相胰島素在中國2型糖尿病胰島素起始方案中的地位，本文將從雙相賦能的意義、具體治療策略、治療方法展開討論。

1 雙相賦能的意義

正常生理狀態下，在葡萄糖負荷后數分鐘內，胰島素迅速分泌，其峰值位于餐后3～5min，并在10min內消失，此為第一時相胰島素分泌，又稱為早相分泌。大約在葡萄糖負荷后10～20min，出現晚相胰島素分泌，此過程將持續數小時，直到升高的血糖水平恢復正常為止[4]。早相胰島素分泌對餐后血糖(postprandial glucose,PPG)有決定作用。Del Prato S[5]系統回顧了胰島素分泌過程和血糖關系，結果發現，口服葡萄糖負荷30min后的胰島素水平和負荷2小時后血糖水平呈負相關(r=-0.75，P＜0.0001)，表明早相胰島素分泌不足是導致餐后血糖升高的主要原因。

T2DM患者的血糖特點隨病程進展的變化與上述理論一致。目前認為，當最初出現胰島素抵抗時，對胰島素的需求增加，可通過增加胰島素分泌達到代償，此時血糖仍正常。但隨著β細胞負擔的加重，β細胞的去分化現象逐漸加重，胰島素分泌逐漸出現失代償，急性葡萄糖刺激的胰島素分泌(早相分泌)減少或消失而導致PPG升高。隨著糖尿病病程延長，逐步發生β細胞功能衰竭，晚相分泌減少，峰值降低甚至完全消失，最終導致空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)亦隨之升高[6,7]。

不同種族的T2DM發病機制也存在重要差異。對1016例盎格魯-凱爾特和1514例中國新發糖尿病患者的評估結果提示，盎格魯-凱爾特人的T2DM主要促發因素為肥胖、胰島素抵抗、血脂異常等代謝綜合征因素，而在中國T2DM發病中，早發β細胞缺陷是更重要的促發因素[8]。胰島素早相分泌受損是2型糖尿病胰島β細胞功能障礙的最早標志之一。研究發現，中國人群的β細胞功能異常以早相分泌缺失為主，糖尿病前期階段，180min胰島素曲線下面積還維持正常水平時，早相胰島素分泌指數已降至最大值的50%，當進展至顯性糖尿病階段時，早相胰島素分泌指數進一步降至最大值的四分之一[2]。這也是中國新診斷T2DM患者中有80%表現為餐后高血糖的原因之一[3]。既往口服降糖藥(oral antihyperglycaemic drugs,OADs)的治療經驗發現，對病程在5年內單純接受OADs治療的T2DM患者隨訪3年發現，這些患者的β細胞功能持續下降[9]，這提示OADs治療對減輕β細胞壓力、保護β細胞功能的作用有限。我國另一項針對新診斷T2DM患者的強化胰島素治療研究的結果顯示，同時兼顧FPG和PPG(胰島素泵或基礎-餐時胰島素)的強化治療使β細胞功能得到明顯改善，且1年后的無藥緩解率仍為42%，顯著優于OADs治療[10]，提示早期給予同時兼顧FPG和PPG的胰島素治療方案有利于恢復和維持胰島功能。

2 “雙相賦能”的具體治療策略

一方面，中國T2DM患者疾病早期即存在β細胞功能異常，且以早相分泌缺失為主，PPG增高明顯，因此，治療時同時兼顧FPG和PPG，能夠更好控制血糖，讓β細胞得到休息和功能恢復。另一方面，對胰島素治療的依從性是治療達標的一個重要預測因子[11,12]，而胰島素治療方案是否簡便、易于掌握又是治療依從性的重要影響因素。因此，對中國糖尿病人群的胰島素治療，需要能夠兼顧FPG和PPG控制，且方案簡便、易于掌握的“雙相賦能”策略。

目前，臨床常用的兼顧FPG、PPG的胰島素治療方案包括預混胰島素、基礎-餐時胰島素和胰島素泵方案。這幾種方案均經證實具有良好的療效和安全性。但在患者依從性方面，基礎-餐時方案由于每日注射次數較多，且需要使用兩種不同的注射裝置，故實際應用較為繁瑣，患者容易發生劑量遺漏，治療依從性較差[12]；胰島素泵裝置和耗材較為昂貴，24h佩戴有不便之處，且需要患者具有一定的自我管理能力；而預混胰島素每日注射次數少，且只需使用一支注射筆，方案簡便易行，有利于提高患者對治療的依從性，進而改善預后[11,13]。

雙時相預混胰島素類似物同時補充餐時和基礎胰島素，兼顧降低FPG和PPG。多項隨機對照研究[14-18]證明，預混胰島素類似物BID/QD起始治療具有良好的有效性和安全性。INITIATE研究[15]、EuroMIx研究[16]結果提示，經OADs治療血糖控制不佳的T2DM患者，分別給予雙時相門冬胰島素30(BIAsp30)BID和甘精胰島素QD治療，BIAsp30 BID治療療效更佳，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)下降幅度更大，血糖達標率更高，且在HbA1c＞8.5%的患者中，血糖達標率的優勢更為明顯(HbA1c≤6.5%：42%vs28%，P＜0.05；HbA1c＜7.0%：66%vs40%，P＜0.001)[15]。在嚴重低血糖方面，BIAsp30組和甘精胰島素相似。經計算，BIAsp30重度低血糖發生率(事件/患者/年)在INITIATE研究[15]和EuroMIx研究[16]中分別為0.00、0.02。另外，ACTION研究提示，在未使用過胰島素的患者中，與口服降糖藥聯合治療相比，加用BIAsp30 BID治療組血糖控制更優，HbA1c下降更明顯[(1.5±0.11)%vs(0.2±0.9)%，P＜0.0001)]。經計算，BIAsp30重度低血糖發生率(事件/患者/年) 為0.06[17]。BIAsp30 QD起始治療同樣具有良好的有效性和安全性。OnceMix亞洲亞組[18]結果發現BIAsp30 QD組的HbA1c下降幅度優于甘精胰島素組[-0.36%，95%CI(-0.64～-0.07)，P=0.015]，患者睡前的平均自測血糖明顯低于甘精胰島素組[(7.98±0.34)mmol/Lvs(9.16±0.33)mmol/L，P=0.0078]。兩組的輕度和日間低血糖及夜間低血糖發生率無統計學差異。Meta分析[19]顯示，在控制空腹血糖水平方面，BIAsp30與甘精胰島素相似[95%CI(-15.75～-29.94)，P=0.543]，但餐后血糖控制方面，BIAsp30更佳[95%CI(-20.09～-9.31)，P＜0.0001]，HbA1c降幅更優[95%CI(-0.60～-0.04)，P=0.002]，且不增加重度低血糖風險(0.98vs1.12，P=0.841)。

此外，研究提示，雙時相預混胰島素治療能夠提高患者治療滿意度和生活質量。A1chieve的一個中國亞組分析顯示，起始BIAsp30或由其他胰島素方案轉為BIAsp30與中國T2DM患者的生活質量改善顯著相關(P＜0.001)[20]。基于真實世界IMPROVETM研究的分析[21]結果發現，接受BIAsp30治療可顯著改善患者的治療滿意度。生活質量和治療滿意度都屬于患者報告的治療結局，在患者為中心的糖尿病管理策略中是非常重要的指標，直接影響到患者對胰島素治療的依從性[13,22,23]。在楊文英教授等進行的一項研究中，發現經過4周培訓后，受試者可以很容易地掌握BIAsp30給藥和劑量調整方法，治療20周后，受試者自行調整劑量組的HbA1c達標率和無確證性低血糖的HbA1c達標率均與研究者調整劑量組相似，兩組的低血糖風險也無差異，證實BIAsp30治療方案簡便、易操作，有利于提高患者對治療的依從性[24]。

另一方面，從藥物經濟學的角度看，無論在真實世界研究還是隨機對照試驗中，無論是與基礎胰島素類似物或預混人胰島素相比，起始或優化為預混胰島素類似物治療均可進一步減少治療成本[25-27]。

可見，同時兼顧FPG和PPG的雙時相預混胰島素類似物治療方案在有效控制血糖的同時，不增加低血糖風險，且方案簡便、易于操作，患者依從性高，治療成本低，有助于提高患者的治療滿意度和生活質量。

3 使用預混胰島素的具體治療方法

預混胰島素/類似物方案在T2DM治療中的適用范圍較廣。我國糖尿病治療指南指出，預混胰島素可作為胰島素起始治療方案之一，且根據患者的血糖水平，可選擇每日1～2次的注射方案[14]。臨床證據顯示，當血糖處于未達標的任何水平時，均可起始預混胰島素方案治療，且當HbA1c＞8.5%時，BIAsp30較甘精胰島素的降糖優勢更為顯著[15,28]。在臨床實踐中，可基于以患者為中心制定治療策略的原則選擇起始胰島素治療方案。當餐后2h血糖較空腹增幅＞3mmol/L、1～2頓主餐進食較大量碳水化合物、進餐規律、患者需進一步優化方案時不接受基礎-餐時方案、病程較長、OADs聯合種類較多且以控制PPG為主、合并/并發癥及合并用藥種類較多時，均推薦起始預混胰島素方案[24]。真實世界研究CREDIT研究數據印證了專家共識的推薦，提示在臨床實踐中，當PPG增幅＞3mmol/L時，傾向于起始預混胰島素方案[29]。

多項隨機對照研究[15,16,18,30,31]證實，在口服降糖藥單藥治療或聯合治療血糖控制不佳時起始BIAsp30治療，可根據患者的血糖特點安排注射時間和每日1～3針的注射次數。在治療過程中，隨著劑量的逐步優化，HbA1c不斷下降，血糖在治療數周后更趨平穩[12]。此外，預混胰島素類似物可以實現QD、BID和TID不同注射方案間的靈活轉換。預混胰島素類似物每日1次起始劑量一般為10～12IU，晚餐前注射，根據早餐前血糖調整劑量；如果治療后HbA1c或餐前血糖不達標，則早餐前加用預混胰島素類似物3～6IU。或者當預混胰島素類似物每日1次治療的日劑量超過30IU，可將劑量等分在早餐前和晚餐前給藥，調整為每日2次。預混胰島素類似物每日兩次注射需根據餐前血糖或空腹血糖調整早餐前和晚餐前劑量，建議一次調整一餐前的胰島素劑量，先調整晚餐前劑量，后調整早餐前劑量；如果治療后HbA1c或午餐后血糖仍不達標，則午餐前加用預混胰島素類似物3IU或將早餐前劑量按1:1分配到早午餐前，根據午餐后(或晚餐前)血糖調整午餐前劑量[32,33]。

臨床實踐中，多在口服降糖藥基礎上聯合預混胰島素治療。如患者之前使用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、磺脲類胰島素促泌劑、非磺脲類胰島素促泌劑，在起始預混胰島素類似物每日1次治療時，可繼續使用上述藥物，但在起始每日2次預混胰島素類似物方案時，不建議聯合胰島素促泌劑；與噻唑烷二酮類藥物的聯合，需視患者情況而定[14,32,33]。

綜上所述，我國T2DM患者在發病早期已存在早相分泌缺陷，是餐后高血糖的原因之一。雙時相預混胰島素的“雙相賦能”治療策略符合我國T2DM患者的血糖譜特點，同時補充基礎和餐時胰島素分泌，能夠更全面地控制血糖，保護β細胞功能，且具有使用方便、易于掌握等優勢，可明顯改善患者生活質量和治療滿意度，提高治療依從性，降低治療成本，是更適合我國2型糖尿病患者的胰島素起始治療選擇之一。