達標治療在2型糖尿病領域的應用

趙思童，呂朝暉

中國人民解放軍總醫院內分泌科，北京 100853

“Treat-to-target”是一種設計治療策略的理念，其治療策略導向實現一個定義明確的臨床相關終點目標，包括清晰的目標設定，干預過程中及時、動態的調整等[1]。“Treat-to-target”作為一種重要的疾病管理理念，多適用于正常生理功能失調，最終導致長期器官損傷的疾病[2,3]。其最初應用于一些常見慢性疾病的管理，如高血壓、冠心病和風濕病等[4,5]。同樣的，由于糖尿病患者的胰島功能會隨著病程的延長而進行性衰竭，且長期血糖不達標會引起遠期的并發癥，故這一治療理念也適用于糖尿病的管理——通過預設合理的降糖目標，積極調整胰島素劑量促進患者的血糖達標[1]。

1 “Treat-to-target”理念在糖尿病領域的起源與發展

早在20世紀中期，糖尿病患者的血糖控制與并發癥風險的相關性就已成為內分泌領域的熱點議題。早前針對普通人群進行的一系列流行病學調查曾揭示，空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)或糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)略超出正常范圍即可增加心血管疾病風險[6]。隨后幾十年間陸續公布的英國UKPDS(1998年)、丹麥Steno-2(1999年)等大型臨床研究，相繼證實了良好的血糖控制在減少2型糖尿病患者微血管/大血管并發癥發生發展中的作用與價值[6,7]。基于不斷累積的循證證據與臨床經驗，權威指南紛紛對血糖控制目標與降糖治療策略進行了更新，2002年版美國糖尿病學會(American Diabetes Association,ADA)指南即提出應將HbA1c控制在7%以下，并對二甲雙胍、磺脲類、胰島素等降糖藥物的使用做出推薦[8]。然而，即便已有明確的降糖目標，2型糖尿病患者的達標狀況仍不容樂觀，僅少數患者可實現并維持HbA1c＜7%[9]。采用何種措施來幫助患者實現良好的血糖控制，已成為廣大臨床醫師所面臨的一個嚴峻挑戰。

“Treat-to-target”理念為2型糖尿病的達標管理開辟了新思路。進入21世紀后，先后有多項研究對“Treatto-target”理念在糖尿病領域中的應用進行了探索。2003年，Riddle MC等完成了首個在糖尿病領域廣受認可的“Treat-to-Target”研究[9]。該研究中，經口服降糖藥(oral antidiabetic drug,OAD)治療后血糖不達標的2型糖尿病患者隨機起始甘精胰島素或中性魚精蛋白鋅胰島素(neutral protamine hagedorn,NPH)治療24周，期間積極調整胰島素劑量以實現FPG≤5.5mmol/L的治療目標。研究結束時，甘精胰島素組和NPH組平均FPG分別為6.5mmol/L、6.7mmol/L，平均HbA1c分別為6.96%、6.97%，受試者總體HbA1c達標率(HbA1c≤7%)接近60%[9]。此后，“Treat-to-target”理念在糖尿病胰島素治療中的應用越發受到重視。2005～2017年期間，全球已完成近30項基于“Treat-to-target”理念的胰島素相關研究，這些研究的評估內容也更加多元化，涵蓋心血管風險、依從性和患者滿意度等多項指標[10]。在基礎胰島素治療方面，“Treat-to-target”理念已經完成了從“確定治療目標”到“對比不同劑量調整方案和(或)調整方式”的一系列探尋[9,11-14]。2014年Owens DR等曾對15項“Treat-To-Target”研究進行了匯總分析，此項分析共涉及2,837例起始基礎胰島素治療的2型糖尿病患者，結果顯示，設定FPG≤5.6mmol/L的降糖目標并積極調整胰島素劑量可使64.5%的患者在終點時實現HbA1c＜7%[15]。由此可見，合理運用“Treat-to-target”理念指導胰島素治療有助于促進2型糖尿病患者實現血糖達標，從而改善患者的遠期預后。

隨著一系列“Treat-To-Target”研究的實施及其應用價值的突顯，美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)也高度重視“Treat-to-target”理念在糖尿病領域的運用。2008年，FDA發布的指導原則“Guidance for Industry Diabetes Mellitus”中指出，“Treat-to-Target”研究設計需要嚴格按照治療目標調整胰島素劑量，使大部分患者達到良好的血糖控制。強調應將“Treat-to-Target”研究作為評估不同胰島素治療潛力的方式之一，并推薦針對新型胰島素的臨床試驗，應按照“Treat-to-target”理念將其與標準胰島素進行對比，以此評估新型胰島素的療效與安全性[16,17]。從某種程度上說，理解“Treat-to-Target”研究的基本原理或合理應用可以幫助臨床醫生加強糖尿病管理，促進治療達標。

2 “Treat-to-target”理念在胰島素治療臨床實踐中的意義

胰島素仍是迄今為止最強有效的降糖藥物，國內外權威指南均推薦，1～2種口服藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者，即可考慮聯合基礎胰島素以進一步改善血糖控制，促進血糖達標[18,19]。但在臨床實踐中，胰島素的治療仍存在諸多問題——僅少數患者能及時起始胰島素治療或積極調整胰島素劑量，半數以上患者接受胰島素治療后血糖控制仍未達標[20]。為了進一步優化胰島素治療，需要明確定義治療目標以及胰島素的臨床使用方案。“Treat-totarget”理念的引入可使接受胰島素治療的患者進一步實現血糖控制達標，同時有助于臨床醫生更好地評估不同胰島素方案在安全性、依從性、患者滿意度及藥物經濟學等方面的差異[17]。

2.1 “Treat-to-target”理念指導療效評估“Treatto-target”理念可用于指導胰島素治療的療效評估，即在設定相同血糖目標的情況下，評估不同胰島素起始治療及劑量調整后的療效，如是否能使大部分2型糖尿病患者實現HbA1c＜7%的治療目標。LAPTOP研究[21]是一項多國、多中心、平行、隨機、開放的“Treat-to-target”試驗，為期26周研究期間，371例接受OAD治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者分別起始甘精胰島素或預混胰島素治療，并積極調整胰島素劑量以實現FPG＜5.6mmol/L、餐后血糖(postprandial plasma glucose,PPG)＜6.7mmol/L的降糖目標。結果顯示，兩組HbA1c和FPG水平均下降，降幅分別為1.64mmol/Lvs1.31mmol/L(P=0.0003)、3.1mmol/Lvs2.2mmo/L(P＜0.0001)，兩組FPG達標率較基線均增加(31.6%vs15.0%，P=0.0002)。

2.2 “Treat-to-target”理念指導安全性評估理想的達標治療需在實現目標的同時兼顧治療方案的安全性，胰島素治療中往往需要借助“Treat-to-target”理念來評估不同治療方案在安全性方面的差異。Riddle MC等2003年完成的首個“Treat-to-target”研究顯示，盡管兩種基礎胰島素可在研究終點時實現相似的降糖效果，但甘精胰島素組HbA1c達標且未發生夜間低血糖的患者比例顯著高于NPH組(33.2%vs26.7%，P＜0.05)，且甘精胰島素組其他癥狀性低血糖發生率較NPH組降低21%～48%[9]。此后，亦有多項“Treat-to-Target”研究對不同基礎胰島素的安全性結局進行了評估[22]。

2.3 “Treat-to-target”理念指導其他臨床獲益的評估

除療效和安全性外，“Treat-to-target”理念還可用于評估其他臨床獲益，即達到相似的血糖控制后，評估不同治療方案在劑量、依從性、患者滿意度、藥物經濟學等方面的差異。

由此可見，在胰島素治療中運用“Treat-to-target”理念，可有效評估不同治療策略的有效性、安全性及其他臨床獲益，指導治療決策的制定與實施，提高治療達標的患者比例。

3 “Treat-to-target”在胰島素治療中的探尋

3.1 設定合適的治療目標值血糖達標是糖尿病綜合管理的關鍵，2型糖尿病治療中需設定合適的治療目標值，以此作為啟動臨床治療或調整治療方案的重要判斷標準[18]。國內外指南均建議，具體的血糖控制目標，應在遵循個體化原則的前提下，綜合考慮患者的年齡、病程、預期壽命、伴發疾病、降糖治療方案及患者意愿等情況來制定。ADA“糖尿病醫學診療標準”推薦，對于大多數非妊娠成年2型糖尿病患者，合理的血糖控制目標為HbA1c＜7.0%、FPG 4.4～7.2mmol/L[19]。為進一步探究不同FPG目標值所帶來的臨床獲益/風險，基于“Treat-to-target”理念設計的GOT研究[23]在美國糖尿病患者中評估了5個遞進性FPG目標(分別為4.4mmol/L、5.0mmol/L、5.6mmol/L、6.1mmol/L和6.7mmol/L)的有效性和安全性。結果顯示，5組患者HbA1c達標(HbA1c＜7%)率分別為44.3%、41.1%、37.5%、32.2%和31.5%，經確認的低血糖發生頻次分別為0.13、0.08、0.05、0.03、0.02次/(人·年)。綜合考慮HbA1c水平和低血糖風險后，研究人員發現5.6～6.1mmol/L的FPG目標具有最佳的獲益-風險平衡。

與此同時，國內內分泌專家對2型糖尿病患者基礎胰島素治療的最佳血糖控制目標進行了不懈探尋。由楊文英教授牽頭的BEYONDⅢ研究[24]，是國內外首個在2型糖尿病患者中比較三種不同FPG目標值對HbA1c達標率影響的隨機對照試驗。該研究納入947例1～3種OAD治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，期間根據不同FPG目標值隨機分為三組(≤5.6mmol/L、≤6.1mmol/L和≤7.0mmol/L)起始甘精胰島素治療并積極調整劑量，旨在識別出能實現較高HbA1c達標率(＜7%)的FPG目標值。結果顯示，大多數中國2型糖尿病患者的最佳FPG目標可設定為3.9～6.1mmol/L，該目標在提升HbA1c達標率同時可最小化低血糖發生風險。

3.2 探尋劑量調整方式和方案在設定了合理血糖控制目標的基礎上，藥物劑量調整也是促進治療達標的重要一環。然而，出于對低血糖等風險的擔憂，臨床實踐中接受基礎胰島素治療的患者往往存在劑量調整不充分的情況。ORBIT研究揭示，起始基礎胰島素治療后的前3個月，約40%的患者未進行劑量調整，且治療6個月后基礎胰島素劑量僅增加約0.3IU/(kg·d)[20]。由此可見，為了進一步優化胰島素治療，除明確定義治療目標外還需制定符合患者需求的胰島素劑量調整方案。

從執行對象來看，依據“Treat-to-target”理念設計的臨床研究中，基礎胰島素劑量調整方式分為醫生主導和患者自我調整[1]。“Treat-to-Target”研究、LANMET研究和INSIGHT研究、ATLAS研究等眾多研究發現，起始胰島素治療的2型糖尿病患者在適當的監督管理機制下進行醫生主導或患者自我劑量調整后，均能有效控制血糖且不增加低血糖風險[9,12,25-27]。其中，由Garg SK等開展的ATLAS研究[26]是一項多國、為期12周的隨機對照試驗，研究共納入552例2種OADs控制不佳的亞洲2型糖尿病患者，受試者隨機分為患者自我調整組或醫生調整組后，均以FPG≤6.1mmol/L為目標按預先設定的方案進行劑量調整。結果顯示，患者自我調整組和醫生調整組HbA1c分別下降1.40%、1.25%，且兩組間HbA1c降幅與嚴重低血糖發生率無顯著差異[6]。

而按具體劑量調整方式來分，目前臨床上基礎胰島素常用的劑量調整方案有“2-4-6”、“3-2-1”和“1-1-1”三種。通常來說，在血糖未達到設定的目標值前，患者應在醫生指導下參照“2-4-6”方案調整胰島素劑量，即根據FPG每周調整2～4IU，直至FPG達標[18]。而對于能進行血糖監測、感知低血糖、進行自我管理的患者，醫生可依據“3-2-1”方案指導其進行簡便易行的自我劑量調整，即每3天調整2～3IU直至FPG達標[18,27-28]。此外，目前已有“1-1-1”劑量調整方案見諸報道。INSGIHT研究中采用“1-1-1”方案對起始甘精胰島素治療的2型糖尿病患者進行劑量調整，研究設定的血糖控制目標為FPG≤5.5mmol/L，期間每天根據FPG水平自行調整甘精胰島素劑量，每次增加1IU，直至血糖水平達標[12]。這三種劑量調整方案孰優孰劣呢？針對上述三種劑量調整方案進行的一項匯總研究或可為臨床實踐提供啟發。該匯總分析共納入8項為期24周、前瞻性、隨機對照臨床試驗，涉及1380例起始胰島素治療的2型糖尿病患者，結果顯示三種方案血糖控制效果相當，HbA1c降幅、HbA1c達標率和FPG降幅均無顯著差異，但是“3-2-1”方案組發生夜間低血糖患者比例最低，其次為“1-1-1”方案組，“2-4-6”方案組最高(“2-4-6”方案組vs“3-2-1”方案組，P=0.0008；“2-4-6”方案組vs“1-1-1”方案組，P=0.037)，并且“3-2-1”組HbA1c＜7%且未發生低血糖的患者比例最高[與“1-1-1”組相似，但顯著高于“2-4-6”組(“2-4-6”vs“3-2-1”，P=0.0223)][13]。

除“2-4-6”、“3-2-1”和“1-1-1”三種劑量調整方案外，近年來，中國專家還推出了一種簡易的“0.1IU/kg”方案。該方案要求，患者在血糖未達標的情況下需每天按體重自行增加甘精胰島素0.1IU/kg，直至FPG達標；期間若發生夜間低血糖，則減少甘精胰島素0.1IU/kg。一項中國研究將71例住院并起始胰島素治療的2型糖尿病患者，隨機分為“0.1IU/kg”組和經驗組(根據醫師個人經驗決定，起始劑量為0.2～0.5IU/(kg·d)，每1～3天調整一次劑量，每次增加4～10IU)，設定FPG目標值為≤7.0mmol/L，比較兩種調整方案的療效和安全性[29]。研究發現，兩組患者FPG水平、達標時間、甘精胰島素劑量和低血糖發生率均無顯著差異。但患者自我調整的“0.1IU/kg”方案簡單易行，血糖控制良好，可以提高醫生和患者依從性[28]。

總的來說，依據“Treat-to-target”制定的方便有效的劑量調整方案有助于更好進行醫生調整或患者自我調整，從而實現良好的血糖控制[29]。并且，由于經專業指導的患者自我調整方案可以明顯提高患者依從性，因此臨床上應重視糖尿病患者的自我管理。

3.3 判斷基礎胰島素劑量是否充分調整治療方案的優化過程中，還需借助終點劑量、調整周期和達標周期等指標來判斷基礎胰島素劑量是否得到充分調整。2018版《ADA糖尿病醫學診療指南》明確指出，“使用基礎胰島素時，達到設定的FPG水平或者當基礎胰島素劑量調整到0.5IU/(kg·d)血糖仍然控制不佳時，才應考慮下一步治療”[19]。中國《成人中國2型糖尿病基礎胰島素臨床應用中國專家指導建議》參照ADA指南和針對亞洲人群的隨機對照研究結果后，也推薦“多數患者長效胰島素類似物達到約0.5IU/(kg·d)前，可通過繼續調整劑量控制血糖，而無需調整治療方案”[18]。針對基礎胰島素劑量調整方案的研究仍在持續進行中。近期，一項由朱大龍等教授完成的匯總分析指出，OAD失效后起始基礎胰島素治療的亞洲2型糖尿病患者，可根據患者性別、年齡、體質指數(body mass index,BMI)、血糖、糖尿病病程預測治療24周時實現HbA1c＜7%所需的基礎胰島素劑量，該分析結果對實現個體化劑量調整具有一定指導意義[30]。

此外，國外一匯總分析發現，起始基礎胰島素并進行12周充分的劑量調整后，大部分患者可實現HbA1c最大降幅的80%[15]。因此，當胰島素劑量調整達到0.5IU/kg、調整周期達12周時，或可判斷胰島素劑量已充分調整。

4 總結

總而言之，作為一種重要的疾病管理理念，“Treatto-target”在糖尿病管理中的運用有助于評估胰島素治療方案的療效、安全性及其他臨床獲益，可以幫助醫生制定良好的臨床治療決策，從而改善糖尿病患者的血糖控制。根據個體化原則設定血糖控制目標，平衡臨床獲益和風險，選擇方便有效的劑量調整方案，同時考慮終點劑量、調整/達標周期等方面，有助于更好實現“Treatto-target”基礎胰島素治療。然而，目前臨床實踐中對于“Treat-to-target”理念的認知仍不完整，期待未來會有更多研究關注基于“Treat-to-target”理念的基礎胰島素治療，挖掘其對糖尿病管理的價值。