和肽素與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性高血壓病關(guān)系的研究

滕忠強(qiáng)， 林其昌

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，是高血壓病(hypertension，HT)和其他心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OSAHS并發(fā)高血壓是多因素作用的結(jié)果。近年來研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)與非勺型高血壓關(guān)系密切[1]，與其聯(lián)系的AVP系統(tǒng)可能是引起夜間血壓持續(xù)升高的一個(gè)因素。本研究利用AVP同源肽段和肽素(copeptin)作為AVP的替代物，探討copeptin及其密切聯(lián)系的AVP系統(tǒng)在OSAHS相關(guān)性高血壓病發(fā)病中的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 收集2016年3月-2017年5月就診的并經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnography, PSG)檢查確診的OSAHS患者56例，分為單純OSAHS組(OSAHS組)和OSAHS相關(guān)性高血壓病組(OSAHS+HT組)，其中OSAHS組29例，男性25例，女性4例，年齡(59.10±12.02)歲(38～83歲)；OSAHS+HT組27例，男性23例，女性4例，年齡(60.41±10.22)歲(45～76歲)。同期入選門診及體檢中心經(jīng)詢問病史、測(cè)量血壓及PSG檢查初篩排除高血壓病的非OSAHS患者(對(duì)照組)30例，男性22例，女性8例，年齡(54.83±12.45)歲(33～80歲)。

1.1.1OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組制訂的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》[2]。

1.1.2OSAHS相關(guān)性高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國高血壓病防治指南2010》高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且發(fā)現(xiàn)夜間睡眠中打鼾、呼吸暫停及白天嗜睡癥狀至少3年后出現(xiàn)高血壓病，同時(shí)排除其他繼發(fā)性高血壓病。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 排除以下；惡性腫瘤；心肌梗死、充血性心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、瓣膜性心臟病等心血管疾病；甲狀腺功能亢進(jìn)；腎臟疾病、慢性腎功能不全；自身免疫性疾病；慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病或支氣管哮喘；腦卒中或精神異常；既往診斷為OSAHS經(jīng)持續(xù)氣道正壓通氣治療后。

1.2方法

1.2.1PSG 所有受試者均使用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀(N7000 60導(dǎo)，美國Rembrandt Embla公司)進(jìn)行連續(xù)不少于7 h的PSG。監(jiān)測(cè)當(dāng)日白天不睡覺，禁止飲酒或飲用咖啡及濃茶，禁食夜宵，并停用鎮(zhèn)靜劑。記錄并分析PSG相關(guān)指標(biāo)：呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI)、氧減指數(shù)(oxygen desaturation index，ODI)、夜間血氧飽和度低于90%時(shí)間指數(shù)(the total recorded time spent below 90% oxygen saturation，Ts90%)、最長呼吸暫停時(shí)間(the longest apnea time，LAT)、平均血氧飽和度(mean arterial oxygen saturation，MSaO2)和最低血氧飽和度(the lowest arterial oxygen saturation，LSaO2)等指標(biāo)。

1.2.2測(cè)量血壓 采用臺(tái)式水銀血壓計(jì)(玉兔牌, 上海醫(yī)療器械股份有限公司醫(yī)療設(shè)備廠)分別在受試者PSG的當(dāng)日睡前和次日晨起時(shí)，于安靜狀態(tài)下參照指南標(biāo)準(zhǔn)[3]測(cè)量血壓并計(jì)算平均動(dòng)脈血壓(mean arterial pressure, MAP)。

平均動(dòng)脈血壓=2/3舒張壓+1/3收縮壓

1.2.3標(biāo)本采集與測(cè)定 受試者于整夜PSG后的次日清晨(空腹>10 h)抽取肘靜脈血5 mL，注入含EDTA-Na2的抗凝管中混勻，采血后30 min內(nèi)進(jìn)行離心(1 000 r/min，15 min)，取血漿置于-80 ℃冰箱保存，用人和肽素酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒(武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)測(cè)定血漿copeptin水平。

2 結(jié) 果

2.1一般臨床資料比較 3組在性別構(gòu)成比、年齡、吸煙和飲酒比例、糖耐量異常或糖尿病、除高血壓病外心腦血管疾病比例方面差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但3組的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和頸圍的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，表1)。

2.2PSG參數(shù)比較 各組PSG參數(shù)AHI，ODI，Ts90%，LAT，MSaO2及LSaO2的差別均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，AHI，Ts90%和MSaO2在任意兩組間的差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ODI，LSaO2和LAT在OSAHS組與對(duì)照組、OSAHS+HT組與對(duì)照組之間的差別均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而在OSAHS組與OSAHS+HT組之間的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表13組一般臨床資料比較
Tab 1Comparison of general information in three groups subjects

一般資料對(duì)照組OSAHS組OSAHS+HT組n302927n(男/女)22/825/423/4年齡/歲54.83±12.4559.10±12.0260.41±10.22BMI/(kg·m-2)23.60±2.8724.82±2.8726.43±2.94☆#l頸圍/cm37.01±1.8339.65±2.59☆41.56±2.10☆#n吸煙(%)4(13.3)5(17.2)5(18.5)n飲酒(%)6(20.0)5(17.2)6(22.2)n糖耐量異常或糖尿病(%)5(16.7)4(13.8)5(18.5)n除高血壓病外心腦血管疾病(%)3(10)5(17.2)3(11.1)

BMI：體質(zhì)量指數(shù)；OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；HT：高血壓病. 與對(duì)照組比較，☆：P<0.05； 與OSAHS組比較，#：P<0.05.

表2 3組睡眠呼吸紊亂參數(shù)比較Tab 2 Comparison of polysomnographic characteristics in three groups subjects

◇為組間方差不齊； △為非正態(tài)分布. AHI：呼吸暫停低通氣指數(shù)； ODI：氧減指數(shù)； Ts90%：夜間血氧飽和度低于90%時(shí)間指數(shù)； LAT：最長呼吸暫停時(shí)間；MSaO2：平均血氧飽和度； LSaO2：最低血氧飽和度; OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；HT：高血壓病. 與對(duì)照組比較，☆：P<0.05； 與OSAHS組比較，﹟：P<0.05.

2.3copeptin與MAP比較 通過協(xié)方差分析均衡BMI及頸圍兩項(xiàng)可能混雜因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)copeptin水平在3組間的差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，兩兩比較，任意兩組間的差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；睡前平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure before sleep,MAPn)和次日晨起平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure after waking,MAPd)在3組間的差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，對(duì)于MAPn，OSAHS+HT組高于對(duì)照組及OSAHS組(P<0.05)；對(duì)于MAPd，OSAHS+HT組高于對(duì)照組及OSAHS組，OSAHS組也高于對(duì)照組(P均<0.05，表3)。

2.4OSAHS組和OSAHS+HT組copeptin與PSG參數(shù)及MAP相關(guān)性分析 兩組在PSG參數(shù)中copeptin分別與AHI正相關(guān)性最強(qiáng)(r=0.608，0.802)，與MSaO2呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.679，-0.588)；OSAHS組copeptin與MAPn及MAPd呈正相關(guān)(r=0.631，0.676)，OSAHS+HT組copeptin也與MAPn及MAPd呈正相關(guān)(r=0.756,0.808，圖1)。

表33組copeptin水平和睡前及次日晨起MAP比較
Tab 3Comparison of copeptin，MAPnand MAPdin three groups subjects

指 標(biāo)對(duì)照組OSAHS組OSAHS+HT組ρcopeptin/(pg·mL-1)170.57±59.68203.32±53.71☆233.11±39.05☆#MAPn/mmHg◇93.00±8.4596.59±5.04110.26±6.63☆#MAPd/mmHg94.44±7.4598.35±6.29☆117.62±5.88☆#

1 mmHg=133.3 Pa. ◇為組間方差不齊. copeptin：和肽素；MAPn：睡前平均動(dòng)脈壓；MAPd：晨起平均動(dòng)脈壓. 與對(duì)照組比較，☆：P<0.05；與OSAHS組比較，﹟：P<0.05.

1 mmHg=133.3 Pa. copeptin：和肽素； AHI：呼吸暫停低通氣指數(shù)；MSaO2：平均血氧飽和度； MAPn：睡前平均動(dòng)脈壓；MAPd：次日晨起平均動(dòng)脈壓. r1、rs1：OSAHS組；r2、rs2：OSAHS+HT組. A～D分別為：copeptin與AHI，MSaO2， MAPn及MAPd的相關(guān)性分析.圖1 OSAHS組和OSAHS+HT組copeptin與AHI，MSaO2，MAPn及MAPd的相關(guān)性分析Fig 1 Correlation analysis of copeptin and AHI, copeptin and MSaO2,copeptin and MAPn,copeptin and MAPd in group OSAHS and group OSAHS+HT

2.5對(duì)copeptin多元逐步線性回歸分析 以血漿copeptin為因變量，將表2和表3中的所有指標(biāo)作為自變量進(jìn)行逐步多元回歸分析，進(jìn)入方程的依次為AHI，MAPn及ODI，其標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)分別為0.382，0.299，0.284，結(jié)果顯示AHI對(duì)copeptin的影響最大(表4)。回歸方程為：

copeptin=5.506+0.939×AHI+1.426×MAPn+0.849×ODI(F=31.604，P<0.001)

表4血漿copeptin影響因素的多元逐步回歸分析
Tab 4Multi-linear regression analysis of influencing factors of plasma copeptin

因變量自變量回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)t值P值copeptin常數(shù)項(xiàng)5.50642.657-0.1290.898AHI0.9390.2290.3823.4370.001MAPn1.4260.4650.2993.0630.003ODI0.8490.3270.2842.5930.012

AHI：呼吸暫停低通氣指數(shù)；MAPn：睡前平均動(dòng)脈壓；ODI：氧減指數(shù).

3 討 論

OSAHS是近幾十年倍受關(guān)注的睡眠呼吸障礙性疾病，被認(rèn)為是一種全身性疾病[4]。由于長期間歇性低氧和睡眠節(jié)律的紊亂，OSAHS患者可引發(fā)多系統(tǒng)并發(fā)癥，最突出的是包括高血壓病在內(nèi)的心腦血管疾病及代謝紊亂疾病。國外研究數(shù)據(jù)表明，OSAHS是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是與高血壓病的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系緊密[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者睡眠期間血壓發(fā)生異常改變，睡前和晨起平均動(dòng)脈壓在對(duì)照組、OSAHS組、OSAHS+HT組3組間的差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，兩兩比較顯示，即使單純OSAHS組，睡前和晨起平均動(dòng)脈壓水平也均高于對(duì)照組，并以晨起平均動(dòng)脈壓差異為著(P<0.05)。

目前有關(guān)OSAHS并發(fā)高血壓病的機(jī)制仍未完全闡明，越來越多的臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其病理生理可能涉及氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制，OSAHS患者夜間頻繁應(yīng)激反應(yīng)所致的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)改變有別于其他模式，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺素軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)和AVP系統(tǒng)等多系統(tǒng)功能激活和調(diào)節(jié)紊亂。在AVP系統(tǒng)的激素級(jí)聯(lián)機(jī)制中，AVP和copeptin是具有重要臨床意義的兩種神經(jīng)激素，二者共同組成精氨酸加壓素原(arginine vasopressin precursor,pro-AVP)。近年來，copeptin在心腦血管疾病和危重癥早期診斷和預(yù)后判斷的相關(guān)研究中取得一定進(jìn)展，被認(rèn)為是一種重要的臨床疾病預(yù)測(cè)因子[6]。本研究顯示，在均衡BMI及頸圍等混雜因子后，copeptin在3組間的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，單純OSAHS及OSAHS+HT患者的copeptin水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，說明OSAHS患者無論是否并發(fā)高血壓病，其copeptin水平均已出現(xiàn)變化。對(duì)OSAHS組、OSAHS+HT組copeptin水平與PSG參數(shù)的相關(guān)性分析顯示，兩組的copeptin與AHI，ODI，Ts90%及LAT均呈正相關(guān)，與MSaO2呈負(fù)相關(guān)，提示copeptin與OSAHS存在著內(nèi)在聯(lián)系。Cinarka等證實(shí)，copeptin是重度OSAHS的潛在標(biāo)記，在鑒別重度OSAHS患者發(fā)生嚴(yán)重心血管并發(fā)癥時(shí)具有較高的敏感性[7]。

臨床實(shí)踐中，由于AVP水平被嚴(yán)重低估[8]，其同源肽段copeptin可作為直接測(cè)定AVP濃度的生物學(xué)替代物，反映機(jī)體在不同生理和病理?xiàng)l件下AVP水平的變化[9]。目前大多數(shù)研究認(rèn)為，高血壓病發(fā)病早期就已出現(xiàn)AVP神經(jīng)元的功能失調(diào)[10]。Uzun等研究發(fā)現(xiàn)，高水平copeptin可成為非勺型高血壓的一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)，非勺型高血壓患者copeptin水平明顯高于勺型高血壓患者，且與夜間收縮壓和舒張壓的值存在明顯正相關(guān)[1]，表明AVP系統(tǒng)激活可能是引起夜間血壓持續(xù)升高的一個(gè)因素。OSAHS相關(guān)高血壓病患者睡眠期間往往出現(xiàn)非勺型的血壓異常[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者無論有無高血壓病，copeptin水平均與MAPn及MAPd呈正相關(guān)，且并發(fā)高血壓病的患者的copeptin水平較單純OSAHS患者更高，提示與copeptin密切相關(guān)的AVP系統(tǒng)激活異常可能參與了OSAHS血壓升高的病理過程。對(duì)copeptin多元逐步線性回歸分析顯示，AHI，MAPn及ODI均是OSAHS患者血漿copeptin水平的影響因素，其中AHI對(duì)copeptin的影響最大，進(jìn)一步說明影響copeptin水平的因素并不單一，而是多個(gè)因素共同作用的結(jié)果。OSAHS患者夜間發(fā)生的慢性間歇低氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)和反復(fù)覺醒增加了交感神經(jīng)活性和氧化應(yīng)激，二者促進(jìn)機(jī)體AVP的釋放，激活的AVP系統(tǒng)同時(shí)與HPA軸、RAAS以及血管內(nèi)皮損傷等機(jī)制緊密聯(lián)系，引起獨(dú)特的神經(jīng)內(nèi)分泌改變，共同促進(jìn)OSAHS的血壓升高[12-15]。

綜上所述，OSAHS和OSAHS相關(guān)性高血壓病患者存在AVP系統(tǒng)功能異常，copeptin可能參與了OSAHS并發(fā)高血壓病的發(fā)生發(fā)展過程。不足的是本研究為單中心、小樣本量研究，copeptin對(duì)OSAHS和OSAHS相關(guān)性高血壓病的具體作用機(jī)制有待今后進(jìn)一步深入研究。