抗苗勒管激素評估卵巢儲備功能的應用進展

元萬芹

1.天津市濱海新區婦女兒童保健和計劃生育服務中心，天津 300270；2.天津市濱海新區計劃生育藥具服務中心，天津 300270

抗苗勒管激素(anti-Mtillerian hormone,AMH)首次發現于1947年，從胎盤睪丸細胞中提取，初期研究集中于胚胎發育中，而隨著醫療水平進步，其與卵巢功能關系逐漸引起關注[1-2]。女性出生時有100萬左右卵子，在青春期初潮時將減少至40萬左右，隨著年齡增加將逐漸減少。AMH不受促性腺激素的反饋調節，可直接抑制卵泡選擇及募集，與其他評價卵巢功能指標相比能更確切提示女性在育齡期的內分泌情況[3-4]。因此，近年來研究中，常將AMH水平評估應用于婦科內分泌疾病、性別異常、婦科腫瘤、生殖醫學領域等范疇中。基于此，本研究將AMH與卵巢儲備聯系應用綜述如下。

1 AMH來源及生物學特性

AMH是一種二聚體糖蛋白，由兩個相同70kb亞基組成，其中氨基酸由二硫鍵連接，屬于轉化生長因子，可與機體環境中活化素、生長分化因子、抑制素等結合，進而發揮調節生長及分化的作用[5]。AMH在人體中半衰期在27h左右，完全清除時間則在8d左右。男性睪丸支持細胞在胚胎形成期開始分泌AMH，經過青春期后將逐漸降低至最低水平，并促進雄性胚胎苗勒管緩慢退化，從而形成正常的男性生殖系統，同時參與生成精子。女性則是在孕期由胎兒卵巢顆粒細胞分泌AMH，AMH主要來自卵巢中初級卵泡、竇狀卵泡、竇前卵泡等生長卵泡，其中循環里60%AMH由直徑在6mm左右竇卵泡釋放，直徑超過8mm的竇卵泡中AMH水平將大幅度減少，AMH分泌后將被釋放到卵泡腔中，并可在外周循環中檢測出。AMH水平與竇卵泡大小相關，可提示剩余原始卵泡數目。AMH有三種受體，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，其中Ⅱ型受體主要負責調控相關基因轉錄及表達，從而產生生物學效應[6]。

2 卵巢儲備

卵巢儲備功能是女性卵巢中生成卵泡數量及質量的能力，可表示卵巢功能及生育能力[7-8]。卵巢儲備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)指卵巢生成卵子質量或能力降低，臨床表現為40歲前即出現生育能力下降、月經稀少、閉經等，可能發展成為卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)，是造成女性不孕的主要病因。DOR將降低女性受孕機會，若準確評估卵巢儲備功能并及時干預可改善妊娠結局。

3 AMH影響因素

3.1 年齡兒童時期，血清AMH水平與年齡呈正相關，在15歲左右達到最大值，15～25歲期間為平臺期，超過25歲后將逐漸下降。育齡期正常女性血清AMH水平與年齡呈負相關，波動范圍在0.43～43pmol/L，超過30歲后每年AMH下降速率為1pmol/L左右，超過40歲后每年AMH下降速率增加到3pmol/L左右，當年齡層處于41～48歲時將降低至0.8pmol/L，不同年齡層AMH參考值范圍有較大差異。張秀萍等[9]研究發現36歲以上女性血清AMH水平、竇卵泡數明顯低于36歲以下人群。女性在絕經前5年，血清中AMH水平已低于0.2μg/L，幾乎無法檢測到，故AMH還可用于與預測女性絕經時間。

3.2 月經周期AMH水平在卵泡中期上升至峰值，排卵期則降低至最低值，并在黃體晚期逐漸增加，與是否規律排卵及年齡無關，故女性在整個月經周期中AMH水平基本不變。因此，月經周期任意一天檢測的血清AMH水平均可用來反映卵巢功能。

3.3 體質量指數體質量指數與AMH聯系尚未完全明確，肥胖女性常伴有生殖功能損害，將降低自然受孕及輔助生殖的妊娠幾率，而合并高雄激素血癥的肥胖者血清AMH水平明顯高于未合并肥胖者，提示生殖功能損害可能與高雄激素有一定關系。

3.4 口服避孕藥口服避孕藥與血清AMH水平呈負相關，在6mm及9mm左右竇卵泡中降低更顯著，但在3mm左右竇卵泡中呈上升趨勢。

3.5 妊娠女性在妊娠期間血清AMH水平低于同齡非妊娠女性，在整個妊娠期間血清AMH水平將逐漸降低，年齡超過35歲的女性妊娠期間降低更明顯，而在分娩后將逐漸上升。女性妊娠期間血清AMH水平降低與卵巢功能受到抑制有關，且與胎齡相關。

3.6 卵巢手術卵巢囊腫切除術后患者血清AMH將暫時降低，隨訪發現術后一年左右可恢復至術前水平，雙側手術患者降低幅度大于單側手術患者。

4 AMH與卵泡發育

AMH具有抑制卵泡生長及卵泡募集作用，其與原始卵泡顆粒細胞膜中受體結合，干擾卵泡生長，并影響卵泡對卵泡刺激素的敏感性，從而限制卵泡生長、發育及成熟[10-11]。人體中始基卵泡從扁平顆粒細胞向初級卵泡的柱狀顆粒細胞分化時，AMH始終有表達，直至竇前細胞及小竇狀卵泡表達達到峰值，而在卵泡發育到成熟卵泡過程中逐漸減少。因此，AMH可能通過負反饋信號途徑達到抑制剩余始基卵泡繼續被募集目的；同時AMH水平從側面反映募集后未被選為優勢卵泡的規模[12-13]。

AMH是目前可從外周血檢測到的卵泡最早生成的物質，主要由未受到卵泡刺激素刺激的小型卵泡產生。卵泡發育包括原始卵泡募集及周期募集，原始卵泡募集將激發始基卵泡發育，而周期募集將誘發小型竇狀卵泡生長，并挑選優勢卵泡，最終在黃體生成素及卵泡雌激素作用下排卵，卵泡刺激素可支配卵泡進行周期募集并促使優勢卵泡生成雌激素。AMH可抑制卵泡刺激素表達的酶活性，從而影響形成優勢卵泡，使卵泡發育出現障礙。有研究發現卵泡液中AMH水平與卵泡中雌二醇水平呈反比，卵泡在AMH缺乏時將加強卵泡刺激素敏感性，卵巢組織在大量卵泡刺激素影響下將導致小竇狀卵泡相繼發育，增加優勢卵泡數量，引起小型卵泡減少分泌AMH，從而削弱其抑制作用[14-15]。

5 AMH與卵巢儲備

女性超過35歲后生育能力將逐漸降低，因此卵巢儲備功能檢測適用于年齡超過35歲女性或具有影響卵巢儲備功能危險因素的小于35歲女性。臨床上檢測卵巢儲備功能指標較多，常用的指標包括卵泡刺激素水平、血清雌二醇水平等，其中雌二醇源自顆粒細胞，由生長卵泡生成，隨著卵泡生長而水平上升；卵泡刺激素是通過下丘腦促性腺激素釋放激素作用分泌，竇卵泡可在卵泡刺激素的正反饋作用下分泌雌二醇，同時卵泡刺激素又受到雌二醇的負反饋作用。雌二醇及卵泡刺激素受到月經周期及激素藥物等影響較明顯，容易發生大范圍波動，評估卵巢儲備功能具有局限性。AMH則基本不受月經周期影響，可穩定提示卵泡耗竭情況[16-17]。莫鳳媚等[18]研究發現AMH與獲卵數有相關性，可預測卵巢儲備功能，且預測價值最高，ROC曲線下面積0.947。

6 AMH與輔助生殖技術

患者的卵巢儲備功能降低、獲卵數減少提示胚胎數減少及妊娠率的降低，增加使用輔助生殖技術困難。因此，在治療早期準確評估患者卵巢儲備功能、卵子數量及質量，可制定個體化的理想促排卵方案及預估治療結局。血清AMH值不僅表示卵巢中卵泡的數量及質量，還可反映卵泡池中卵泡在外源性卵泡刺激素刺激下可生長卵泡的規模。有研究顯示，在患者月經期第三天檢測到的血清AMH水平與促排卵治療的妊娠結局相關性最強，表示該時間點血清AMH水平可能是促排卵治療過程中預測卵巢反應性最佳的指標；可能原因為隨著黃素化進程中，排卵前促黃體生成素水平顯著上升，改變卵泡的激素微環境，使顆粒細胞功能逐漸喪失，導致AMH水平降低。

7 AMH檢測局限性

AMH檢測標準有較大差異，不同實驗方式及樣本處理等也會影響測定結果，目前尚無國際統一的檢測標準。因此，臨床上應用時對AMH值的最高最低值判斷十分重要。AMH還具有一定的生物變異性，在低于38歲女性中周期內波動差異可超過0.5g/μL，故單一使用時可能準確性較低。女性的AMH水平還有季節差異，夏天水平可超過冬天15%左右，推測可能與維生素D水平相關，維生素D可能是調節AMH的正性因子。

綜上所述，評估卵巢儲備功能對預測女性生育能力及卵巢功能有重要意義，而AMH是評估卵巢儲備功能的關鍵指標，不受促性腺激素影響，可持續穩定反映卵巢儲備情況。但AMH檢測也存在一定局限性，仍需更多深入研究。