宮腔粘連治療的研究進展

林立君，許良智，b※，陳 慧，b

(四川大學華西第二醫院 華西婦產兒童醫院a.婦產科，b.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041)

宮腔粘連是指由于子宮內膜基底層受損，功能層部分或完全缺失，引起子宮各壁之間形成粘連，導致部分甚至全部宮腔閉塞[1]。其病因包括機械性損傷、感染等，其中早孕期進行的人工流產和產后刮宮是宮腔粘連的主要病因，分別占67%和22%[2]。隨著人們思想觀念及生活方式的開放，我國人工流產率逐年升高，隨之發生的宮腔粘連也呈逐漸增長趨勢。宮腔粘連患者通常因經量減少、閉經、周期性腹痛、不孕等癥狀就診，對于無周期性腹痛且無生育要求的患者可以不治療，但對于有癥狀且有生育要求的患者，手術是首選治療方法。其治療目的是恢復宮腔正常形態，緩解相關癥狀，在術后加以輔助治療，從而促進創面愈合及內膜修復再生，預防再次粘連，促進生育。宮腔粘連分離術(transcervical resection of adhesion,TCRA)術后再粘連率高達62.5%[3]，尤其是重度宮腔粘連患者，目前尚無有效治療方法，這使得宮腔粘連治療成為一個極大的難題。現就宮腔粘連治療的研究進展予以綜述，以期對宮腔粘連的治療提供參考。

1 手術治療

傳統宮腔粘連分粘方法是使用擴張棒、探針等器械在盲視下進行宮腔粘連分離，僅憑術者經驗進行操作，術中極易形成肌壁間隧道，甚至造成子宮穿孔。TCRA可在直視下進行手術，術中能夠明確粘連形成的部位、嚴重程度、宮角形態及輸卵管開口是否可見。且超聲監測或腹腔鏡監測可降低子宮穿孔的發生風險，提高手術有效性和安全性。術中在切除粘連形成的瘢痕組織的同時，需注意充分保留子宮內膜。部分宮腔粘連嚴重患者，可能無法一次性完全分離粘連，需再次或多次手術。

對于輕度宮腔粘連可選擇使用微型剪刀或宮腔鏡的鏡鞘進行分粘，以避免能量器械對瘢痕組織附近內膜的電熱損害。但由于宮腔狹小，器械可能無法到達需要分粘的部位，從而限制了其使用。此外，因使用微型剪刀或鏡鞘在分粘過程中無法止血，所以可能增加液體負荷。對于中重度宮腔粘連，術中需要使用能源系統，常用的是高頻電。其中，宮頸處的致密粘連可用針狀電極劃開；宮底部的廣泛粘連，需用針狀電極橫向切開，或環形電極橫向切割，并向宮角處移行，完全打開宮底；宮角處致密粘連可在超聲監測下用針狀電極分離粘連帶，必要時以環形電極切除粘連組織，逐漸分解宮角處粘連，從而使雙側輸卵管開口可見[4]。

術中需注意膨宮液體的出入量差值，警惕液體負荷過重發生電解質紊亂、心力衰竭、肺水腫、腦水腫等，尤其當膨宮液體為非電解質液體時風險更大。Amratage和Farquharson[5]認為，當灌流液吸收超過1 L時，需停止宮腔鏡操作。同時，術中需注意監測血氧飽和度、心率、血壓、呼吸、血氣分析等指標，一旦出現水中毒的表現，應立即停止操作并按原則進行搶救。

TCRA后再次探查，可明確宮腔恢復情況，及時發現粘連并進行處理。顧娟等[6]對重度宮腔粘連患者行TCRA，術后5 d行宮腔鏡探查發現有輕微的膜狀粘連形成，提示早在TCRA后5 d即發生再次粘連。盧玉霞[7]對宮腔粘連患者行TCRA，其中對照組在TCRA后給予人工周期治療，研究組在TCRA后7 d行宮腔鏡下探查宮腔分離粘連，結果顯示對照組的宮腔粘連復發率為25%(6/24)，研究組為4.1%(1/24)，表明TCRA后7 d行宮腔鏡探查可明顯降低宮腔粘連再發生率。王錦等[8]對重度宮腔粘連患者行TCRA，術后對照組給予人工周期治療3個月，研究組在對照組的基礎上于術后1個月進行宮腔鏡探查，結果顯示對照組宮腔形態恢復的總有效率為60.7%(17/28)，研究組為89.3%(25/28)。毛艷芬等[9]對中重度宮腔粘連患者行TCRA，術后對照組給予3個月的人工周期治療，研究組在對照組的基礎上于術后3個月行宮腔鏡探查，結果發現與對照組相比，研究組的月經量、子宮內膜厚度均明顯改善。以上研究表明，TCRA后再次使用宮腔鏡探查可有效預防宮腔粘連復發。雖然TCRA后再次宮腔鏡探查的作用是肯定的，但不同報道提出的再次探查時間從7 d至3個月不等。美國婦科腔鏡學會推薦，TCRA后2～3個月進行宮腔鏡再次探查[10]。

2 術后輔助治療

2.1藥物治療

2.1.1雌激素 雌激素是術后常規使用的促進內膜生長的藥物，其可促進內膜腺體和間質增生，加速內膜損傷處的上皮化，以修復內膜，也可在一定程度上促進血管再生，增加內膜血供。但目前關于雌激素使用的時機、劑量、類型、用藥途徑、用藥時間等尚未統一。劉暢浩等[11]回顧分析了106例TCRA后使用和未使用雌激素患者的臨床資料發現，對于輕中度宮腔粘連，與不使用雌激素相比，使用雌激素的月經改善率提高，但雌激素對妊娠情況改變無明顯差異，其主要與宮腔粘連的嚴重程度有關。有文獻報道，宮腔粘連患者TCRA前應用戊酸雌二醇預處理對預防宮腔再粘連有一定作用[12]。杜惠等[13]提出，在TCRA后內膜生長不良的凍胚移植周期中,于晚卵泡期經陰道用芬嗎通[17β-雌二醇(2 mg)、17β-雌二醇(2 mg) 與地屈孕酮(10 mg)組成]白片，可使子宮內膜的厚度明顯增加，并提高臨床妊娠率及胚胎著床率。李華等[14]報道，經陰道使用芬嗎通可有效提高子宮內血藥濃度，減少口服用藥引起的乳房脹痛、肝腎功能損害等不良反應。另有文獻報道，超大劑量的雌激素(戊酸雌二醇10 mg/d)能明顯增加子宮內膜厚度、月經量及提高妊娠率[15]。但大劑量雌激素長期刺激子宮內膜有發生內膜病變的風險，馬寧[16]報道了1例重度宮腔粘連患者因反復大劑量應用雌激素而發生子宮內膜非典型增生。陳芳等[17]進行動物實驗也發現，雌激素過高的環境會促進轉化生長因子表達。而轉化生長因子β1是迄今發現最主要的促纖維形成細胞因子，所以過大劑量雌激素有可能促進內膜纖維化，加重宮腔粘連，但其還需進一步研究證實。2015年《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》推薦，術后應用2～4 mg/d戊酸雌二醇或等效雌激素口服21 d，使用雌激素的最后7～10 d同時加用孕激素，共用2～3個月經周期[18]。

2.1.2生長激素和促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a) 生長激素是由腺垂體分泌的蛋白激素，其可以促進子宮內膜局部血液循環、顆粒細胞分泌雌激素，增強雌激素受體敏感性，調節炎性因子水平，從而影響子宮內膜生長。楊力等[19]研究發現，TCRA后在常規治療的基礎上加用生長激素，可使子宮內膜厚度及月經量增加，妊娠率提高，宮腔粘連再復發率及炎性細胞因子水平降低，但對內膜血流指數的改善無明顯差異。

GnRH-a為人工合成的10肽類化合物，其可抑制垂體及卵巢激素的分泌，使體內雌激素水平降低，多用于治療子宮內膜異位癥。劉蕓和段華[20]對宮腔粘連合并子宮內膜異位癥患者行TCRA，術后分別使用GnRH-a或人工周期治療。結果顯示，與人工周期組相比，GnRH-a組的雌激素水平明顯降低，但兩組的手術效果差異無統計學意義，這證實對于合并子宮內膜異位癥的宮腔粘連患者，TCRA后使用GnRH-a不影響手術效果。周智等[21]研究證實，在不伴有子宮內膜異位癥的中重度宮腔粘連患者中，與單獨使用激素相比，TCRA后使用GnRH-a聯合激素治療月經改善率升高、再粘連發生率降低，表明GnRH-a防治宮腔粘連效果明顯。雖然GnRH-a可引起低雌激素狀態，但不影響TCRA術后結果，故對于有雌激素使用禁忌證的TCRA后患者可選用該方法治療。然而，目前其相關報道較少，樣本量較小，仍需更多的大樣本量隨機對照研究證實其有效性。

2.1.3非激素類藥物 目前，沒有證據支持或反駁抗生素用于TCRA后的必要性。魯靜荷等[22]發現，宮腔粘連患者陰道微生態失調的檢出率為77.6%(121/156)，而健康體檢者的檢出率為67.5%(108/160)，提示陰道微生態失調可能與宮腔粘連的發生有關。楊立等[23]對宮腔粘連患者行陰道分泌物檢查發現，其陰道需氧菌感染率為23.8%(29/122)，而同期婦科門診患者的陰道需氧菌感染率為14.0%(21/150)，提示宮腔粘連患者的陰道需氧菌感染率高于同期婦科門診患者。TCRA需經陰道進行，是具有感染風險的手術，術后創面炎性滲出與粘連形成有關，所以圍術期應注意生殖道感染的排查，合理使用抗生素。

阿司匹林、西地那非等血管活性藥物可增加內膜厚度，改善內膜血供。曹玉華[24]進行隨機對照研究發現，對于重度宮腔粘連分粘術后患者，與未使用阿司匹林相比，在激素藥物治療的基礎上聯合應用阿司匹林可使子宮內膜厚度明顯增加，且子宮內膜血供、妊娠率也得到改善。目前已有研究提出，阿司匹林的使用劑量為50～100 mg/d，從安全性和有效性考慮推薦使用75 mg/d[25]。沈軍等[26]研究發現，西地那非可松弛平滑肌，改善生殖系統血液供應，與僅用激素藥物的對照組相比，加用西地那非的研究組子宮內膜厚度增加，而月經量也明顯增加。但西地那非對性欲有影響，故限制了其應用推廣。

2.1.4中藥 滋腎養膜方、助膜養宮湯、婦康口服液等中藥湯劑對宮腔粘連的治療有一定療效。胡莎等[27]進行動物實驗發現，婦康口服液通過下調子宮內膜中轉化生長因子β1、纖溶酶原激活物抑制因子1的表達、上調基質金屬蛋白酶9的表達，而達到預防大鼠宮腔粘連發生的目的。劉麗文等[28]研究發現，在激素治療的基礎上加用滋腎養膜方可從補腎、助卵、暖巢、養泡、著床等方面輔助內膜生長，從而增加月經量、提高妊娠率。王淼和毛利云[29]報道，助膜養宮湯中的桃仁、紅花、川芎可以促進血液循環，增加內膜血供，菟絲子有類似雌激素的作用，當歸、赤芍有抗炎作用，從而從多方面促進內膜修復再生。中醫藥對痛經、面黃、乏力、失眠、下腹及腰部墜痛等癥狀改善作用明顯，但對遠期妊娠率的影響仍需進一步研究。

2.2宮內植入支撐物 宮內植入支撐物包括宮內節育器、Foley球囊、COOK球囊、羊膜及其制品、透明質酸凝膠、醫用幾丁糖、氧化再生纖維素防粘連膜等，其作用均是在分粘術后內膜修復過程中將宮壁隔離開，起到支持作用，同時聯合其他藥物治療可加速內膜修復再生。

2.2.1宮內節育器 Al-Inany[30]報道，宮腔分粘術后宮內安置節育器可使92%(592/642)的患者月經恢復正常。宮內節育器類型多，金屬圓環接觸面積大，支撐宮腔面積大；含銅的“T”形宮內節育器可能引起炎癥反應，且其接觸面小，故術后不宜選用。也有研究根據TCRA術中宮腔粘連情況術后放置不同的宮內節育器，對于中央型粘連或兩側宮角處粘連患者術后放置“T”形宮內節育器，對于兩側壁粘連患者術后放置“O”形宮內節育器，對于混合型粘連或粘連面積較大患者同時放置“T”和“O”形兩枚宮內節育器，以充分支撐宮腔[31]。

2.2.2Foley球囊和COOK球囊 Foley球囊、COOK球囊均可在TCRA后擴張宮腔，隔離宮壁，并可引流宮內積液，減少感染風險，預防再次粘連。其中，Foley球囊為球形，不適宜宮腔形態；而COOK球囊由硅膠制造，球囊形似心形，更適宜宮腔形態。研究發現，TCRA后使用COOK球囊支撐宮腔7 d，預防再粘連的有效率達94.4%(34/36)，而安置宮內節育器預防再粘連的有效率為77.8%(28/36)[32]。朱蕾蕾等[33]將COOK球囊留置在宮腔內2～3個月，再次宮腔鏡探查時發現僅2.24%(3/134)有輕度粘連，表明長時間留置COOK球囊對宮腔粘連有明顯療效，但有1例患者并發急性生殖道感染，所以長時間放置COOK球囊的安全性還需進一步研究證實。

2.2.3羊膜 人類羊膜是由滋養細胞分化而來，其可促進細胞生長、發育，抑制炎癥反應，不引起免疫排斥反應，具有干細胞樣細胞，但無致瘤性。有研究發現，羊膜在宮腔內可隔離宮壁，為殘留內膜生長提供支架，以促進內膜修復再生，抑制纖維瘢痕形成[34]。目前，其已經廣泛應用于治療瞼球粘連、硬腦膜粘連等。Amer和Abd-El-Maeboud[35]首次報道了在TCRA后應用羊膜包裹球囊放置于宮腔內治療宮腔粘連，結果顯示其有效降低了中重度宮腔粘連患者的術后再粘連率。雖然羊膜移植前已進行病原學檢測，但仍有傳播疾病風險。且羊膜為異體來源，故移植前需與擬接受羊膜移植治療的宮腔粘連患者及家屬充分溝通。Gan等[36]研究表明，與只放置球囊相比，球囊表面包裹凍干羊膜放置于宮腔的患者粘連再發率降低，且月經量及妊娠情況均有改善。隨保存時間的延長新鮮羊膜內的重要細胞因子表達明顯減少，而凍干生物羊膜經過復雜的制造工藝，其保存時間延長，故成品凍干羊膜的成功研制及使用有望成為宮腔粘連輔助治療的新方法，但其形態大小無法與宮腔完全適應，所以其有效性及實用性仍需進一步研究證實。

2.2.4宮腔防粘劑 透明質酸鈉凝膠是高分子聚糖類生物材料制成的高濃度凝膠，其網狀結構可隔離宮壁支撐宮腔預防粘連，同時具有抗炎作用。有研究顯示，重度宮腔粘連分粘術后宮內注入透明質酸鈉凝膠可有效預防粘連復發，促進內膜生長，并改善月經量及妊娠率。在何海珍等[37]的研究中，對于重度宮粘連患者，TCRA后對照組給予宮內置入Foley球囊5 d，觀察組在對照組的基礎上宮腔內加用醫用透明質酸鈉凝膠2 mL；術后3個月宮腔鏡評估發現，觀察組的總有效率明顯高于對照組，表明TCRA后應用醫用透明質酸鈉凝膠可有效治療宮腔粘連。臨床上，常用的醫用透明質酸鈉凝膠半衰期為24～48 h，自交聯透明質酸鈉凝膠將普通醫用透明質酸鈉凝膠的線性分子結構變為三維網狀結構，降低其流動性，使其類似于膠凍狀。雖然自交聯透明質酸鈉凝膠的結構發生改變，但其功能與常用的醫用透明質酸鈉相同。自交聯透明質酸鈉能較長時間保留在宮腔內，其半衰期可達5～7 d，能在TCRA術后粘連形成的關鍵時刻發揮抗粘連作用。此外，透明質酸鈉可制成膜貼，可更長時間停留在創面，也可有效降低TCRA后粘連再發率，減輕粘連程度。

醫用幾丁糖是從蟹殼中提純的高分子化合幾丁質，經深加工后制成的一種聚氨基葡萄糖，具有良好的生物屏障作用及組織相容性。其可抑制纖維化，加速上皮化，減少粘連形成，且有抗炎作用，可從多方面預防宮腔粘連術后復發。周琴琴等[38]研究發現，對于重度宮腔粘連患者在進行TCRA后，使用COOK球囊聯合幾丁糖、單獨使用球囊、單獨使用幾丁糖的宮腔粘連再發率分別為33.33%(10/30)、60%(18/30)、63.33%(19/30)，表明聯合使用球囊和幾丁糖的宮腔粘連再發率明顯低于單用球囊或幾丁糖。江秋和莫璐[39]也研究發現，與單用激素治療相比，TCRA后使用幾丁糖聯合激素治療有效率明顯升高，并使月經周期規律、月經量增加。可見，醫用幾丁糖在TCRA后聯合其他治療方法可有效治療宮腔粘連，但現有研究未提及遠期對妊娠率的改善，故仍需要進一步觀察研究。

2.2.5氧化再生纖維素防粘連膜 氧化再生纖維素防粘連膜是一種可以預防多部位手術后粘連形成的生物材料。研究顯示，氧化再生纖維素防粘連膜能下調子宮內膜組織中轉化生長因子β1的表達[40]，術后8 h內在宮腔表面形成一層膠狀保護膜，從而預防粘連[41]。曾薇薇等[40]研究顯示，重度宮腔粘連TCRA后宮內放置氧化再生纖維素防粘連膜聯合宮內節育器治療的有效率為83.33%(25/30)，而僅放置宮內節育器的有效率為60.00%(18/30)。氧化再生纖維素防粘連膜單層使用時可以很好地發揮防粘連作用，但由于宮腔體積較小，氧化再生纖維素防粘連膜在宮腔內通常是折疊的，所以不能充分發揮作用，尚需研發能以單層形式置入宮腔內的防粘連膜。

2.3干細胞治療 干細胞是一類可自我更新并具有多向分化潛能的細胞。Taylor[42]首次發現，異體骨髓來源干細胞可以遷移到受體的子宮內膜，故提出非內膜來源的干細胞可能參與了子宮內膜修復。有體外實驗在補充一系列外源性激素和生長因子的條件下，成功地將骨髓來源的間充質干細胞誘導至子宮內膜上皮方向分化[43]。Santamaria等[44]對16例宮腔粘連術后常規治療無效的薄型子宮內膜和內膜萎縮患者進行干細胞治療，結果發現經子宮動脈血管注入CD133的骨髓來源干細胞后宮腔粘連患者內膜厚度達到6.7 mm，內膜萎縮患者達到5.7 mm。因此，通過誘導干細胞到達子宮內膜或經子宮動脈注入干細胞有望成為宮腔粘連分粘術后內膜重建的新方法。粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)可作用于骨髓間充質細胞前體和蛻膜的巨噬細胞影響胚胎植入。近年，有動物實驗證實干細胞動員劑(G-CSF)對子宮內膜急性損傷、慢性損傷均有一定的治療作用，且對急性損傷的治療效果佳[45]。Gleicher等[46]于2011年首次報道了G-CSF成功用于治療薄型子宮內膜患者。該研究中，4例薄型子宮內膜患者(2例為卵巢功能不全、1例為宮腔粘連分粘術后、1例為復發流產)均對常規治療無反應，在給予G-CSF 300 μg宮腔灌注48 h后，4例患者的內膜厚度均增加到7 mm以上，且通過輔助生殖成功妊娠。雖然國內外較多臨床研究顯示，宮腔灌注G-CSF具有增加內膜厚度、改善內膜容受性、改善妊娠率和妊娠結局的作用，但多數研究為回顧性病例分析，且均將G-CSF用于輔助生殖技術中薄型子宮內膜的治療[46-48]。薄型子宮內膜可以由卵巢功能衰退、宮腔粘連引起，也可為原發性的。現有研究未將薄型子宮內膜的病因進行分類討論，結果可能并不可靠，所以G-CSF對宮腔粘連分粘術后內膜的作用仍需進一步研究。

2.4仿生物電刺激療法 仿生物電刺激療法可通過低頻電刺激肌肉、神經，使盆底肌肉收縮、舒張，從而達到加速盆腔血液循環目的，以增加子宮內膜血供，促進內膜修復。李艷虹等[49]研究發現，與未使用生物電刺激相比，TCRA后于宮腔內放置防粘連膜聯合大劑量雌激素并給予仿生物電刺激的患者有效率明顯升高，從而證實了仿生物電刺激療法聯合其他方法治療宮腔粘連的有效性。但目前其相關報道較少，仍需要高質量、大樣本的隨機對照研究證實其有效性。

3 小 結

宮腔粘連的治療首先需行TCRA切除粘連形成的瘢痕組織，恢復宮腔正常解剖形態，術后在宮內置入非含銅的宮內節育器或宮腔球囊等支撐物分隔宮腔，同時輔以雌激素、改善內膜血供藥物、中藥等藥物治療及仿生物電刺激物理治療，以達到促進內膜修復目的。現有研究顯示，凍干羊膜制品有較好的療效，但其相關研究較少，有待進一步證實[36]。而干細胞治療可用于常規治療無效的宮腔粘連，有望成為TCRA后內膜再生的新方法，但其有效性、安全性未來需進一步研究。