反復(fù)種植失敗的中西醫(yī)治療進(jìn)展

王立婧，談 勇

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210023； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，南京 210029)

近年來(lái)，隨著輔助生殖技術(shù)的不斷進(jìn)步，體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)及其相關(guān)衍生技術(shù)成為治療不孕癥的主要手段之一，這在很大程度上提高了不孕癥患者的臨床妊娠率。目前，胚胎種植成功率僅為30%～40%，臨床妊娠率為29%～35%[1]。多次胚胎種植失敗造成的心理、身體、經(jīng)濟(jì)上的壓力，嚴(yán)重影響了女性的身心健康和生活質(zhì)量。反復(fù)種植失敗(repeated implantation failure，RIF)是指連續(xù)移植≥2個(gè)周期(IVF、卵質(zhì)內(nèi)單精子注射或冷凍胚胎移植)，累積移植≥4個(gè)優(yōu)質(zhì)卵裂期胚胎或≥2個(gè)優(yōu)質(zhì)囊胚，仍種植失敗[2]。其作為輔助生殖技術(shù)中的難點(diǎn)，西醫(yī)治療通過(guò)宮腔鏡操作改善宮腔環(huán)境、口服藥物調(diào)節(jié)免疫改善高凝、實(shí)驗(yàn)室技術(shù)提高胚胎質(zhì)量等，但相關(guān)操作易引起并發(fā)癥，且費(fèi)用昂貴，有些藥物療效仍不理想，甚至病因無(wú)法明確，故現(xiàn)有治療方法不能滿足臨床需求。現(xiàn)代藥理研究表明，中醫(yī)藥對(duì)輔助生殖技術(shù)的干預(yù)治療具有整體性、多層次及多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，其具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和免疫功能的作用，在提高卵泡質(zhì)量、促進(jìn)胎元強(qiáng)健、改善子宮內(nèi)膜容受性、孕后安胎等方面均有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3]。但因臨床治療RIF的方藥繁多、重復(fù)性低，研究多局限于小樣本或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，難以做更深一步的機(jī)制研究，故無(wú)法形成和推廣標(biāo)準(zhǔn)化的中醫(yī)治療體系[4]。現(xiàn)就RIF的中西醫(yī)治療進(jìn)展予以綜述。

1 西醫(yī)治療

胚胎種植是一個(gè)復(fù)雜且精細(xì)的過(guò)程，著床前任何環(huán)節(jié)的異常均可引起RIF。其主要包括以下幾方面：①母體因素，如宮腔解剖結(jié)構(gòu)異常、宮腔感染、輸卵管積水、免疫紊亂、血栓前狀態(tài)、患者年齡增大、體質(zhì)指數(shù)過(guò)大、甲狀腺功能紊亂、心理因素等；②胚胎因素，如透明帶硬化、胚胎質(zhì)量差、胚胎發(fā)育潛能低等；③子宮內(nèi)膜容受性降低，如子宮內(nèi)膜菲薄、子宮收縮頻率高等；④其他因素，如移植操作欠成熟、種植窗口期不同步等[5]。RIF的西醫(yī)治療方法如下。

1.1改善宮腔環(huán)境 據(jù)統(tǒng)計(jì)，25%～50%的不孕癥患者存在宮腔異常[6]，宮腔解剖結(jié)構(gòu)的異常、子宮內(nèi)炎癥等均可直接影響胚胎種植及臨床妊娠。宮腔鏡檢查作為評(píng)價(jià)宮腔狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)具有安全、微創(chuàng)、方便、準(zhǔn)確等特點(diǎn)，其逐漸成為輔助生殖技術(shù)中提高臨床妊娠率的重要手段。Al-Turki[7]研究表明，對(duì)RIF患者行宮腔鏡檢查提示有宮腔異常者，如宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤、弓形子宮、感染等，予對(duì)癥處理后可提高再次移植的臨床妊娠率。Hosseini等[8]研究指出，對(duì)于宮腔基本正常的RIF患者，在鮮胚移植周期卵巢刺激前或凍融周期子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備前行宮腔鏡檢查，其臨床妊娠率可顯著提高。因此，推薦RIF患者再次行助孕治療前常規(guī)行宮腔鏡檢查，以改善宮腔環(huán)境，從而提高妊娠率。

1.2調(diào)節(jié)免疫異常 免疫因素是導(dǎo)致RIF的重要因素之一，免疫細(xì)胞因子失衡、氧化應(yīng)激水平的升高、滋養(yǎng)層細(xì)胞的損傷等均可導(dǎo)致胚胎著床失敗，如抗磷脂抗體[9]、甲狀腺自身免疫抗體[10]、抗核抗體、抗精子抗體等的出現(xiàn)，子宮內(nèi)膜細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β3、分化抑制因子3等因子的異常表達(dá)，輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2及自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞)亞群平衡失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，宮腔灌注外周血單個(gè)核細(xì)胞可以增加白血病抑制因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等內(nèi)膜容受性細(xì)胞因子的表達(dá)，分泌趨化因子以提高滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵蝕力，刺激黃體細(xì)胞分泌孕激素，從而改善RIF患者的妊娠結(jié)局，但同時(shí)應(yīng)關(guān)注其免疫排斥反應(yīng)及感染風(fēng)險(xiǎn)[11]。陳丹等[12]將179例胚胎RIF患者隨機(jī)分為治療組(淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療)和對(duì)照組(無(wú)特殊處理)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的妊娠率高于對(duì)照組。同時(shí)，在胚胎移植扳機(jī)日予宮腔灌注粒細(xì)胞集落刺激因子治療，可以提高生化妊娠率及胚胎植入率，但對(duì)臨床妊娠率及流產(chǎn)率無(wú)明顯改善[13]。此外，糖皮質(zhì)激素及環(huán)孢素A等免疫抑制藥物可以降低子宮內(nèi)膜NK細(xì)胞水平，改善子宮內(nèi)膜免疫排斥狀態(tài)，使妊娠成功，但目前尚無(wú)確實(shí)證據(jù)證明其在提高RIF患者種植率中的作用[14]。

1.3改善高凝傾向 研究發(fā)現(xiàn)，易栓癥可影響胚胎成功種植[15]。易栓癥患者的子宮及卵巢的血管易形成微血栓，致使胚胎微循環(huán)障礙，影響滋養(yǎng)層細(xì)胞黏附及分化，從而導(dǎo)致種植失敗。且在輔助助孕過(guò)程中，大劑量促排卵激素及黃體支持激素的使用，易加重RIF患者的病理性高凝狀態(tài)，促發(fā)微血栓的形成，致微循環(huán)障礙、子宮內(nèi)膜容受性降低，從而影響胚胎種植。一項(xiàng)Meta分析顯示，與對(duì)照組(安慰劑)相比，治療組(低分子肝素)的活產(chǎn)率明顯升高，流產(chǎn)率明顯降低[16]。此外，小劑量阿司匹林可抗血小板聚集、促進(jìn)血管舒張，改善抗磷脂抗體和抗核抗體陽(yáng)性RIF患者的妊娠結(jié)局。但由于缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，目前僅支持對(duì)已知合并有遺傳性或獲得性易栓癥的RIF患者進(jìn)行抗凝治療。因此，推薦RIF患者常規(guī)檢測(cè)高凝指標(biāo)，且對(duì)高凝指標(biāo)異常或已知血栓疾病史、相關(guān)凝血基因突變等高危因素患者，可予以預(yù)防性抗凝治療，改善高凝傾向，以提高種植成功率，但其安全有效性仍需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)密切關(guān)注藥物過(guò)敏及嚴(yán)重出血事件發(fā)生等不良反應(yīng)。

1.4激光輔助孵化(laser-assisted hatching,LAH)胚胎 胚胎凍融技術(shù)有效減少了胚胎移植數(shù)、降低了多胎率、提高了IVF-ET周期的累積妊娠率，但胚胎的冷凍保存會(huì)導(dǎo)致透明帶的硬化，影響胚胎孵化，從而影響種植成功率。而LAH能克服透明帶硬化，減少囊胚擴(kuò)張和孵化所需能量，促進(jìn)胚胎的孵出，同步胚胎及內(nèi)膜著床窗口，改善胚胎凍融技術(shù)所致的缺陷，因此其常被應(yīng)用于解凍周期，以提高種植率。大部分研究認(rèn)為，對(duì)于RIF患者特別是高齡婦女行LAH對(duì)著床率和妊娠有積極影響[17-19]。Kanyo等[20]納入413例不同年齡的RIF患者，隨機(jī)分為治療組(LAH)和對(duì)照組(非LAH)，結(jié)果表明治療組特別是37歲以上女性臨床妊娠率顯著升高。Ghannadi等[19]、左陽(yáng)花等[21]的研究結(jié)果與其一致。但由于操作經(jīng)驗(yàn)、研究設(shè)計(jì)、使用LAH方法等的不同，也有研究人員認(rèn)為L(zhǎng)AH對(duì)高齡不孕癥女性的妊娠結(jié)局沒(méi)有影響[22]。因此，考慮其作用及價(jià)格，不提倡對(duì)冷凍胚胎常規(guī)行LAH操作，但LAH較不做任何處理更有優(yōu)勢(shì)，故對(duì)于胚胎RIF患者尤其是高齡患者，或可推行LAH。

1.5篩選高妊娠潛能胚胎 胚胎染色體的異常是RIF的主要原因之一，因此RIF患者在行胚胎植入前行植入前遺傳學(xué)篩查(preimplantation genetic screening，PGS)有助于選擇最佳移植胚胎，以規(guī)避因異常胚胎植入所導(dǎo)致的種植失敗。張丹丹等[23]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于RIF患者，PGS組患者的種植率及臨床妊娠率明顯高于對(duì)照組，其中亞組1(≥35歲)患者的胚胎異常率明顯高于亞組2(<35歲)。但作為一種有創(chuàng)操作，PGS會(huì)對(duì)胚胎造成損傷，在一定程度上降低胚胎發(fā)育的潛力，同時(shí)因熒光原位雜交技術(shù)的局限性、實(shí)驗(yàn)室污染等因素，所以PGS的結(jié)果不一定準(zhǔn)確。有研究顯示，接受PGS的RIF患者在臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率上與未行PGS的RIF患者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。而隨著高效檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，胚胎基因篩查的準(zhǔn)確性也相應(yīng)提高，微陣列比較基因組雜交技術(shù)可更精準(zhǔn)地分析單基因疾病，新一代基因測(cè)序技術(shù)可有效檢測(cè)到RIF患者染色體中的小片段易位，但由于檢測(cè)技術(shù)要求較高且費(fèi)用昂貴，所以它們未廣泛應(yīng)用于PGS中。此外，隨著RIF患者年齡的增大，其胚胎染色體異常比例也相應(yīng)增加，因此高齡患者應(yīng)側(cè)重考慮胚胎因素，故推薦行PGS獲取高妊娠潛能的胚胎，以改善妊娠結(jié)局。

1.6改善子宮內(nèi)膜容受性 子宮內(nèi)膜容受性不足在很大程度上影響了子宮內(nèi)膜接納胚胎種植，是造成RIF的重要原因之一，而內(nèi)膜的厚度、形態(tài)、免疫機(jī)制及性激素水平等因素均會(huì)影響子宮內(nèi)膜的容受性。對(duì)于RIF患者，在胚胎移植前行子宮內(nèi)膜搔刮，可激發(fā)內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎性因子表達(dá)，提高子宮內(nèi)膜容受性，從而提高患者胚胎種植率及臨床妊娠率[25]。Celik等[26]研究表明，細(xì)胞周期調(diào)控因子及容受性基因的表達(dá)缺陷導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低，而通過(guò)模擬胚胎及內(nèi)膜間各路信號(hào)調(diào)控建立的人工容器與胚胎共同移植或?qū)⑻岣咦訉m內(nèi)膜容受性。也有文獻(xiàn)報(bào)道，可通過(guò)宮腔內(nèi)灌注地塞米松抑制子宮NK細(xì)胞，從而提高RIF患者的子宮內(nèi)膜容受性[27]。適宜的子宮內(nèi)膜厚度對(duì)于RIF患者接受胚胎種植是有利的，通常在準(zhǔn)備內(nèi)膜時(shí)添加雌激素以促進(jìn)內(nèi)膜增長(zhǎng)，從而提高子宮內(nèi)膜容受性。Altmae等[28]將105例RIF患者(接受贈(zèng)卵治療)分為治療組(生長(zhǎng)激素組)、陰性對(duì)照組(非生長(zhǎng)激素組)、陽(yáng)性對(duì)照組(首次接受贈(zèng)卵治療)，結(jié)果表明接受生長(zhǎng)激素治療的RIF患者子宮內(nèi)膜厚度增加，臨床妊娠率也相應(yīng)升高，但僅支持接受贈(zèng)卵治療的RIF患者。

1.7改進(jìn)胚胎移植方法 有研究表明，與鮮胚移植相比，凍胚移植方案避免了大量促性腺激素的影響，能提高RIF患者的胚胎植入率及臨床妊娠率[29]。而序貫移植是指在一個(gè)解凍移植周期將第3日卵裂期胚胎和第5或6日囊胚進(jìn)行移植。張玲[30]納入252例RIF患者，比較序貫移植、卵裂期移植及囊胚期移植的臨床結(jié)局，結(jié)果表明序貫移植組的臨床妊娠率顯著高于卵裂期移植組，而與囊胚期移植組相近。將胚胎培養(yǎng)到囊胚期，可在一定程度上篩選沒(méi)有發(fā)育潛能及遺傳物質(zhì)異常的胚胎，且縮短胚胎與子宮內(nèi)膜種植窗的時(shí)間差，有利于胚胎著床，改善妊娠結(jié)局[31]。雖然囊胚移植取消率相對(duì)較高，但序貫移植可以彌補(bǔ)這一不足，且適當(dāng)?shù)淖訉m內(nèi)膜的機(jī)械刺激能夠增加子宮內(nèi)膜容受性，更利于胚胎植入。因此，對(duì)于RIF患者，若有足夠的胚胎，序貫移植可作為一種有效的移植手段來(lái)提高胚胎種植率和臨床妊娠率。同時(shí)，規(guī)范的移植操作技術(shù)、先進(jìn)的超聲引導(dǎo)儀器、合適的移植導(dǎo)管、適宜的胚胎著床位置等均利于提高胚胎著床率及妊娠率。此外，良好的醫(yī)患溝通及必要的心理干預(yù)能夠減輕患者的心理負(fù)擔(dān)，是提高RIF患者妊娠成功率至關(guān)重要的方法。

2 中醫(yī)治療

RIF在中醫(yī)上歸屬于“不孕”范疇，其主要?dú)w因于胎元及母體兩方面。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎虛為RIF的基本病機(jī)，故補(bǔ)腎是治療RIF的關(guān)鍵。腎中陰陽(yáng)失調(diào)，沖任虛損，精血失和，心-腎-子宮交合軸功能紊亂，以致胎元薄弱不健，母體陰陽(yáng)失衡，著床不利。《婦科玉尺·求嗣》云：“陽(yáng)精溢瀉而不竭, 陰血時(shí)下而不愆, 陰陽(yáng)交暢, 精血合凝, 胚胎結(jié)而生育滋矣”。胎元之本以母為基，以父為楯，其形成有賴父精母血等物質(zhì)基礎(chǔ)；若母體羸損或父氣薄弱， 則胎元多不能成實(shí)而易殞墮，以致RIF。女子天癸以七為紀(jì)，滿七則形變，隨年長(zhǎng)而腎氣不充，天癸始竭，沖任、血海之氣血無(wú)以澆灌，卵巢儲(chǔ)備功能及卵泡質(zhì)量下降，或卵巢低反應(yīng)、獲卵數(shù)少，可直接影響胎元強(qiáng)健；胞宮孕育胎兒，與胞脈、胞絡(luò)相連，精滿血足使得胞宮易于容物，若腎精虧虛，氣血生化無(wú)源，陰陽(yáng)失以調(diào)和，胞脈不暢、胞絡(luò)失養(yǎng)，則不能攝精成孕，子宮內(nèi)膜失于潤(rùn)養(yǎng)，孕卵難以著床，以致RIF。中醫(yī)藥介入輔助生殖領(lǐng)域時(shí)間雖短，但已取得初步成效。

2.1辨證論治 目前，對(duì)于RIF的中醫(yī)辨證分型尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。李慶齡[32]對(duì)92例RIF患者進(jìn)行流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，RIF的常見(jiàn)病位證素為腎、胞宮、肝、脾、心，常見(jiàn)病性證素為血瘀、陰虛、氣滯等。方曉紅等[33]對(duì)416例IVF-ET失敗患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示證候分型主要有腎虛肝郁血瘀證、腎虛肝郁證、腎虛肝郁血瘀夾濕熱證，且隨不孕病程延長(zhǎng)及流產(chǎn)次數(shù)的增加，腎虛肝郁血瘀證的發(fā)生率升高。譚惠予等[34]研究發(fā)現(xiàn)，輔助生殖技術(shù)失敗患者證型以腎虛、肝郁為主。RIF的中醫(yī)治療多以補(bǔ)腎為主，根據(jù)辨證歸納為以下幾種。

2.1.1補(bǔ)腎健脾，預(yù)培其損 腎主藏精，為先天之本，腎陽(yáng)溫煦脾土以助健運(yùn)；脾主統(tǒng)血，為后天之本，運(yùn)化水谷精微充養(yǎng)腎精，兩者相互資生，精血同源。《傅青主女科》云：“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物”，精血充旺乃受孕之道，因此治療RIF應(yīng)當(dāng)重視腎脾二臟。齊聰創(chuàng)立“健脾補(bǔ)腎、調(diào)補(bǔ)結(jié)合”的中醫(yī)序貫療法治療RIF，以培補(bǔ)先后天為原則，治母病、養(yǎng)精元，孕前孕后雙調(diào)，改善RIF患者妊娠結(jié)局[35]。李晶等[36]將66例高齡RIF患者隨機(jī)分為治療組(補(bǔ)腎健脾中藥+IVF取卵)和對(duì)照組(僅行IVF取卵)，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，隨著年齡的增長(zhǎng)治療組的獲卵數(shù)、胚胎數(shù)減少較為緩慢，且其優(yōu)質(zhì)卵率、優(yōu)胚率明顯升高。王肖和尤昭玲[37]的結(jié)果與其一致，提示補(bǔ)腎健脾中藥不僅可以減緩高齡患者卵巢功能及卵子質(zhì)量的下降，還可以明顯提高優(yōu)質(zhì)卵率、優(yōu)胚率，從而為RIF患者再次移植提供優(yōu)質(zhì)選擇。對(duì)于RIF患者，尤其是高齡患者，多次的控制性超促排卵、取卵及移植耗竭大量精微物質(zhì)，故應(yīng)注意在補(bǔ)腎的同時(shí)加以健脾，以充養(yǎng)血海，助養(yǎng)卵巢，潤(rùn)養(yǎng)胞宮，長(zhǎng)養(yǎng)內(nèi)膜，攝養(yǎng)胎元，有助于改善卵巢及內(nèi)膜的條件，從而提高RIF患者的胚胎種植率、改善妊娠結(jié)局。

2.1.2補(bǔ)腎益精，益氣活血 腎虛則胎失所養(yǎng)，胞失所系，血瘀則胞宮阻滯，難于容物，從而影響胚胎著床及發(fā)育。因此，治療RIF時(shí)應(yīng)關(guān)注腎虛、血瘀兩個(gè)因素。張琦和張勤華[38]自擬溫腎活血方(紫石英10 g、紫河車6 g、巴戟天10 g、鹿角霜9 g、熟地黃10 g、當(dāng)歸10 g、炒白芍10 g、紅花6 g)治療100例RIF患者，以人工周期方案進(jìn)行冷凍胚胎移植的內(nèi)膜準(zhǔn)備為對(duì)照組，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用溫腎活血方，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溫腎活血方在提高子宮內(nèi)膜容受性、提高種植率、改善妊娠結(jié)局等方面均有良好療效。周薇和雷磊[39]自擬固胎湯(人參15 g、白術(shù)15 g、山藥30 g、續(xù)斷9 g、杜仲9 g、山茱萸30 g、枸杞子9 g、菟絲子9 g、炙甘草3 g、桑寄生10 g、白芍20 g)聯(lián)合黃體酮治療RIF患者。全方益氣活血、補(bǔ)腎安胎、養(yǎng)血益精，能明顯提高臨床妊娠率、降低流產(chǎn)率。因此，在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上加益氣活血中藥可有效改善子宮內(nèi)膜血流狀態(tài)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而有利于提高RIF患者胚胎種植率。

2.1.3補(bǔ)腎疏肝，暢調(diào)情志 多次移植失敗、昂貴的醫(yī)藥費(fèi)，給予患者心理及經(jīng)濟(jì)的雙重壓力，極易造成患者緊張、焦慮和抑郁等情緒。因此，臨床在治療RIF時(shí)應(yīng)注意情志的調(diào)節(jié)，重視肝郁氣結(jié)的病機(jī)。女子以肝為先天，肝主疏泄、藏營(yíng)血、調(diào)氣機(jī)、暢情志，若肝失疏泄，氣機(jī)郁結(jié)，血脈失通，沖任失養(yǎng)，則難以成孕。腎藏精，肝藏血，精血互滋，清肝理氣通絡(luò)，補(bǔ)腎填精養(yǎng)血，肝腎同治，滋水涵木，則利于妊娠。嚴(yán)驊等[40]在凍融周期予以肝郁腎虛型患者疏肝滋腎方可有效緩解其不良情緒，增加子宮內(nèi)膜容受性，改善患者妊娠結(jié)局。因此，治療RIF的同時(shí)應(yīng)注意心理的疏導(dǎo)，幫助患者改善不良情緒，減輕心理負(fù)擔(dān)，重新樹(shù)立信心。

2.2分期療法 中醫(yī)藥治療RIF在順應(yīng)女性生殖節(jié)律的前提下，也要配合輔助生殖技術(shù)方案的實(shí)施，方案實(shí)施的階段不同，中醫(yī)藥切入的思路也不同。分期療法主要指在辨證論治的基礎(chǔ)上，根據(jù)月經(jīng)周期進(jìn)行分期及根據(jù)IVF-ET步驟分期。月經(jīng)周期多分為行經(jīng)期、經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期四期，IVF-ET步驟多分為降調(diào)期、促排卵期、移植后期。

2.2.1補(bǔ)腎調(diào)周，燮理陰陽(yáng) 腎為先天之本，藏生殖之精，系胞絡(luò)，腎氣充盛，封藏有權(quán)，蓄養(yǎng)陰精，腎陰涵養(yǎng)精卵發(fā)育、濡養(yǎng)內(nèi)膜，腎陽(yáng)推動(dòng)卵泡排出、溫煦胞宮；若腎虛則腎中陰陽(yáng)平衡失調(diào)，生殖軸失職，胎失所系，沖任不固，精血失和，以致難以攝精成孕或反復(fù)著床失敗。郭倩[41]將51例RIF患者隨機(jī)分為治療組(滋陰補(bǔ)陽(yáng)方序貫+多維元素片)和對(duì)照組(多維元素片)，結(jié)果顯示治療組的總有效率(92%)及胚胎著床率(26%)明顯高于對(duì)照組(38.46%、9.62%)，提示以補(bǔ)腎燮理陰陽(yáng)為治療原則，調(diào)節(jié)心-腎-子宮交合軸，可使胞脈胞宮得養(yǎng)，提高胚胎種植率。楊維等[42]將70例RIF患者隨機(jī)分為滋腎調(diào)周治療組和空白對(duì)照組，結(jié)果顯示與空白對(duì)照組相比，滋腎調(diào)周治療組排卵期的子宮內(nèi)膜厚度明顯增加，子宮內(nèi)膜分型A型顯著增加，子宮螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)均明顯下降。故得出，滋腎調(diào)周法可通過(guò)補(bǔ)腎調(diào)周，平衡陰陽(yáng)，調(diào)節(jié)“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸，促進(jìn)子宮內(nèi)膜向利于胚胎著床的方向轉(zhuǎn)化，從而提高RIF患者的臨床妊娠率。對(duì)于RIF患者，順應(yīng)女性生殖節(jié)律，結(jié)合月經(jīng)周期陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化規(guī)律，補(bǔ)腎燮理陰陽(yáng)，因勢(shì)利導(dǎo)，動(dòng)靜結(jié)合，心腎相交，使沖任血海得充，胞脈胞宮得養(yǎng)，可為胚胎生長(zhǎng)發(fā)育奠定基礎(chǔ)。已有研究證實(shí)，補(bǔ)腎調(diào)周法可改善卵巢功能和反應(yīng)性，提高卵泡質(zhì)量，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌環(huán)境，是提高RIF患者臨床妊娠率的有效治療方法[43]。但其具體機(jī)制尚未明確，需進(jìn)一步設(shè)計(jì)分子或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，完善理論以更好地應(yīng)用于輔助生殖技術(shù)。

2.2.2多階輔治，順而施之 中醫(yī)藥介入RIF患者助孕已逐漸成為國(guó)內(nèi)外輔助生殖領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)，由于外源性激素的加入及機(jī)械性操作等因素，患者在不同環(huán)節(jié)的中醫(yī)證候特點(diǎn)不同。尤昭玲和周芳[44]曾提出“六期七步曲”(治療前期、降調(diào)期、取卵前期、取卵后期、種植期、安胎期)[45]，后精簡(jiǎn)為“三期三法”(降調(diào)期、促排卵期、移植后期)，藥食互補(bǔ)，藥針互助，為RIF患者的再次移植清掃了障礙，改善妊娠結(jié)局。陳婷婷和傅萍[46]根據(jù)移植步驟將RIF患者的治療分為孕前調(diào)理、順勢(shì)促孕、孕后安胎3方面，移植前進(jìn)行辨證論治(腎精不足、瘀血內(nèi)阻、肝失調(diào)達(dá)、痰濕內(nèi)停)；移植月順勢(shì)促孕，行經(jīng)期用桃紅四物湯加減，經(jīng)后期用養(yǎng)血試孕方，移植后用自擬安胎方；確定妊娠后補(bǔ)腎健脾孕后安胎。通過(guò)以上分期治療，溫腎填精、調(diào)達(dá)氣血沖任，以達(dá)到妊娠的目的。中醫(yī)治療RIF在進(jìn)入IVF-ET取卵周期前通常以整體調(diào)理為主，不盲目進(jìn)入下一周期；降調(diào)期多靜養(yǎng)卵泡，以提高卵子數(shù)量改善卵泡質(zhì)量；超促排卵期益腎助卵，滋陰養(yǎng)血，陰中求陽(yáng)，促進(jìn)卵泡募集；取卵期補(bǔ)腎養(yǎng)血活血，潤(rùn)養(yǎng)內(nèi)膜，促進(jìn)卵子排泄；移植后予以補(bǔ)腎健脾固胎，改善妊娠結(jié)局。中醫(yī)藥介入IVF-ET不同階段，環(huán)環(huán)相扣，多層次、多靶點(diǎn)作用于卵泡、內(nèi)膜，以提高RIF患者的胚胎種植率。

2.3針灸治療 近年來(lái)，針灸因其簡(jiǎn)便易行、高療效低價(jià)格等優(yōu)勢(shì)不斷被應(yīng)用于輔助生殖領(lǐng)域。研究發(fā)現(xiàn)，針灸在調(diào)整月經(jīng)周期、提高卵巢功能、促進(jìn)卵泡發(fā)育及排出、緩解緊張焦慮抑郁情緒等方面較有優(yōu)勢(shì)，其通過(guò)改善子宮卵巢及內(nèi)膜微循環(huán)、調(diào)節(jié)激素及細(xì)胞因子等幫助胚胎著床，以提高輔助生殖技術(shù)的成功率[47]。徐金龍等[48]將72例RIF患者隨機(jī)分為兩組，治療組予分期針灸配合口服戊酸雌二醇治療，月經(jīng)期取合谷、三陰交、肝俞等穴，濾泡期取肓俞、子宮(灸)、三陰交等穴，排卵期取水道(電針)、歸來(lái)(電針)、中極等穴，黃體期取三陰交、至陽(yáng)、膈俞等穴；對(duì)照組予單純戊酸雌二醇片治療，連續(xù)治療3個(gè)月。結(jié)果顯示，治療組在改善子宮內(nèi)膜厚度、提高妊娠率方面優(yōu)于對(duì)照組，提示分期針灸療法可促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，改善妊娠結(jié)局。此外，隨著中醫(yī)針刺技術(shù)的發(fā)展，其各種衍生技術(shù)也越來(lái)越多應(yīng)用于生殖領(lǐng)域中，經(jīng)皮穴位電刺激因其無(wú)創(chuàng)性、操作簡(jiǎn)單等特性逐漸被大家接受。Hsu等[49]研究表明，在胚胎移植前，經(jīng)皮穴位電刺激應(yīng)用于關(guān)元、中極、子宮、天樞、三陰交穴，胚胎移植后30 min和1周分別應(yīng)用于足三里、太溪、腎俞、關(guān)元穴，結(jié)果顯示接受經(jīng)皮穴位電刺激治療的IVF周期的植入率和臨床妊娠率顯著提高。關(guān)于針刺時(shí)機(jī)的報(bào)道較多，被譽(yù)為金標(biāo)準(zhǔn)的Paulus針刺處方強(qiáng)調(diào)于移植前后25 min予以針刺，而許多醫(yī)者則側(cè)重于個(gè)體化治療，不局限于胚胎移植過(guò)程。此外，由于針刺選穴、操作者的技術(shù)、診療環(huán)境、患者本身對(duì)于針刺的接受程度不同，所以針刺治療RIF的臨床療效仍存在爭(zhēng)議，需更多大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

3 小 結(jié)

隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，RIF的發(fā)病機(jī)制及治療研究也日趨深入，各類藥物、手術(shù)方式、用藥途徑均不斷更新應(yīng)用于治療RIF中。但由于其病因復(fù)雜，母體、胚胎、實(shí)驗(yàn)室操作等眾多環(huán)節(jié)均影響輔助生殖技術(shù)結(jié)局，甚至無(wú)法查明病因，故無(wú)法對(duì)每位患者有效對(duì)癥治療。隨著病程的延長(zhǎng)，西醫(yī)治療所引發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)、價(jià)格昂貴等問(wèn)題逐漸凸顯。而中藥由于其不良反應(yīng)少，價(jià)格適宜，更易為患者接受，但目前RIF在中醫(yī)經(jīng)典中并無(wú)記載，其病因病機(jī)、辨證分型及理法方藥尚不健全，中醫(yī)中藥改善RIF患者結(jié)局的機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明。未來(lái)，可結(jié)合中西醫(yī)療法，在治療病因的同時(shí)改善相關(guān)不良反應(yīng)，從而達(dá)到改善生殖結(jié)局的效果。