幽門螺桿菌與多系統疾病相關性的研究進展

趙丹丹，劉 敏，李 強，姚 瑋，王玉平，關泉林，周永寧※

(1.蘭州大學，蘭州 730000； 2.蘭州大學甘肅省胃腸病重點實驗室，蘭州 730000； 3.蘭州大學第一醫院 a.消化科，b.急診科，c.腫瘤外科，蘭州 730000)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是世界范圍內最常見的傳染性病原菌之一，全球一半以上人口感染Hp，感染的流行程度因地理區域、年齡、種族和社會經濟狀況而異[1]。有文獻報道，在發達國家Hp的患病率正在下降，尤其是兒童，但我國仍是Hp感染的高發區[2]。Hp是一類革蘭染色陰性,呈螺旋形或弧形彎曲狀的微需氧菌，是第一個被正式認可的細菌致癌物質，致病性主要歸因于定植和毒力因子，其中鞭毛在胃腸黏膜定植中起重要作用，如果不進行治療，定植可能會一直存在。雖然有學者認為Hp是一種“共生細菌”，但它不能歸類為正常菌群，因為胃十二指腸Hp定植患者均表現出組織學上的胃腸炎[3]。疾病的發生是宿主和細菌之間復雜的相互作用的結果，宿主免疫基因多態性和胃酸的分泌在很大程度上決定了細菌定殖特定胃壁的能力，細菌毒力因子如細胞毒素相關基因A蛋白(cytotoxin associated gene A,CagA)和空泡細胞毒素A(vacuolating cytotoxin A,VacA)均有助于胃黏膜定植。Hp與胃腸道多種疾病具有相關性，如胃炎、消化性潰瘍(peptic ulcer,PU)、胃癌、炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)等。有研究表明，Hp感染不僅累及消化系統，也與體內多個系統疾病的發生有關[4]。現就Hp與多系統疾病相關性的研究進展予以綜述。

1 呼吸系統

Hp在呼吸道疾病的發生、發展中起重要作用，如支氣管哮喘(bronchial asthma,BA)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、肺癌等，以下分別闡述Hp在這3種疾病中可能的致病機制。

1.1BA BA是呼吸科的常見病和多發病，近年來許多學者致力于研究Hp與BA的相關性。據報道，Hp感染可以降低兒童期哮喘發病的風險，但與成人哮喘發病的關系仍不確定[5]。日本的一項研究表明，Hp與兒童、成人BA的發生呈負相關，Hp的感染率與兒童、成人BA的發生率呈負相關[6]。但中國臺灣的一項研究顯示，在調整性別、年齡和合并癥后，Hp的感染與BA發病率增加顯著相關[7]。Hp的感染率與BA的發生率呈負相關的可能機制有：①Hp感染后可以抑制食管反流，而減少BA的發生；②BA患者較非BA人群更多地接受抗生素、激素治療，導致相對的Hp感染率降低[8]；③Hp感染后會減少過敏原激發的氣道和肺組織嗜酸粒細胞的浸潤、黏液的分泌和氣道的高反應性，因而降低兒童BA的發病率[9]；④Kyburz和Müller[10]在小鼠模型中發現，Hp的存在可以抑制BA的發展，提出Hp保護作用的機制涉及誘導具有高度抑制活性的調節性T細胞活動。Hp與成人哮喘發病的相關性還需大規模的研究進一步證實。

1.2COPD COPD為呼吸系統的重要疾病，有研究表明Hp感染與COPD和慢性支氣管炎風險增加相關[11]。流行病學研究表明PU患者慢性支氣管炎的患病率與無潰瘍對照組相比增加2～3倍[12-14]。一項基于人群的隊列研究表明,Hp感染患者發生COPD的風險是非Hp感染的1.84倍[15]。其發生機制可能有以下幾點：①細菌在胃腸道感染后形成炎癥反應，炎癥因子隨血流運行到肺部，而導致肺臟的慢性炎癥；②Hp可能誘導炎癥介質的慢性活化而引起非特異性炎癥反應并擴大氣道對吸入刺激的反應[16]；③Hp與肺損傷相關，可以加重組織損傷并增加細胞因子和內皮功能障礙標志物的表達[17]；④Hp定植于胃黏膜，引起細胞因子介導的胃上皮細胞浸潤，并刺激一系列促炎癥介質的釋放，包括白細胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α和γ干擾素，這些細胞因子也在COPD的發病機制中發揮作用[18-19]。

1.3肺癌 肺癌是呼吸系統的惡性疾病，近年來研究表明，Hp為肺癌發展的危險因素之一[16]。通過實時聚合酶鏈反應檢測的Hp的一些病原體衍生蛋白質如VacA，已分別在肺癌和肺活檢標本的支氣管肺泡灌洗液中發現[20]。研究報道肺癌患者的Hp-IgG陽性率顯著高于對照組[21]。研究發現，Hp感染組腫瘤標志物如癌胚抗原、甲胎蛋白和糖類抗原724水平顯著高于非Hp感染組[22]。其機制可能為：①Hp可能增強胃泌素合成，胃泌素可能誘導支氣管上皮黏膜細胞增生，而導致肺癌發生[23]；②胃食管反流和吸入到肺組織中的尿素酶也可能是致癌因素；③據估計，幾乎25%的癌癥與慢性感染和炎癥有關，Hp不僅在胃上皮細胞還在單核細胞/巨噬細胞、樹突狀細胞和B細胞中引發強烈的炎癥反應引起肺損傷[16]；④肺上皮受體可通過識別與細胞應激、損傷或細胞死亡相關的損傷相關分子模式(也稱為警報)間接反應，而損傷相關分子模式作為肺損傷的結果已被報道[24]。

2 心血管系統

隨著社會經濟的發展和人們生活方式的改變，心血管疾病的發生率明顯上升，Hp作為心血管疾病的危險因素被多次探討，以下分別闡述Hp促進冠心病、心房顫動發生發展的作用機制。

2.1冠心病 冠心病指在冠狀動脈粥樣硬化基礎上出現的血管狹窄、阻塞或冠狀動脈痙攣引起的心肌缺血缺氧而導致的心臟病。有研究發現，冠心病的嚴重程度與血清中Hp感染密切相關[25]。徐濤等[26]研究發現冠心病Ⅰ～Ⅲ期的血清Hp-IgG抗體陽性情況較健康對照組顯著增高，并且其陽性率隨病情的加重而逐漸增高。一項研究報道，根除Hp治療可降低冠心病的風險，尤其是年齡<65歲的患者[27]。Hp與冠心病相關性的可能機制有：①Hp感染可促使炎癥因子產生，高密度脂蛋白膽固醇水平降低、低密度脂蛋白膽固醇增高，從而加速動脈粥樣硬化進程，增加心腦血管事件發生風險[28]；②Hp感染產生的CagA和VacA直接損傷內皮細胞，長期Hp感染引發免疫反應并暴露于C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α等免疫因子導致內皮功能障礙；③Hp脂多糖是多種疾病的重要致病因子，研究表明，IL-1、IL-8、IL-6等炎癥因子可通過Hp脂多糖刺激單核細胞而迅速分泌產生，最終導致動脈粥樣斑塊形成[29]；④Hp 在胃腸道的慢性感染可影響維生素B12的吸收，從而導致高同型半胱氨酸血癥，同型半胱氨酸為心腦血管疾病的危險因素。

2.2心房顫動 心房顫動是心血管內科常見的心律失常，心房顫動與體內的炎癥反應相關，而Hp感染可產生長期的慢性炎癥，研究報道Hp感染與心房顫動的發生密切相關[30]。但有研究發現Hp感染與心房顫動之間無相關性，不能將Hp視為心房顫動的危險因素，對于兩者的關系有必要開展更大規模的研究來證實[31]。Hp引起心房顫動的可能機制包括：①通過誘導全身性炎癥，部分通過抑制轉化生長因子-β和升高VacA水平增加心房顫動的風險[32]。研究發現心房顫動患者的高敏C反應蛋白水平高于竇性心律患者，且持續性心房顫動患者高敏C反應蛋白水平高于陣發性心房顫動患者并與Hp的相關性更強[33-35]。②Hp感染后，其機體會產生與H+，K+-ATP酶結合的自身抗體，然后破壞心房細胞泵，使離子環境失衡，并使去分化延遲，可誘發心房顫動的發生。③腸道菌群失調(生態失調)可以影響心房重構，其衍生的代謝物可促進心房顫動進展[36-37]。有研究表明長期心房顫動患者的Hp值明顯高于短期心房顫動和對照組，Hp值≥4‰是長期心房顫動的獨立預測因子[38]。

3 血液系統

Hp與血液系統疾病相關，根除Hp后疾病可有一定程度的好轉，如缺鐵性貧血(iron deficiency anemia,IDA)、原發性免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia,ITP)。

3.1ITP ITP是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，該病主要是由于患者對自身抗原的免疫失耐受，導致免疫介導的血小板破壞增多和免疫介導的巨核細胞產生血小板不足。早在20世紀就有研究報道ITP發病可能與Hp感染有關[39-41]。根除Hp能顯著增加患者的血小板計數，但其機制尚不十分明確，研究發現Hp感染后可通過多方面導致易感者的血小板破壞[42]：①Hp可以刺激機體B淋巴細胞產生抗血小板自身抗體；②通過表達血管假性血友病因子及Lewis抗原而導致血小板破壞；③Hp CagA與血小板抗原發生交叉反應等[43]；④循環漿細胞樣樹突狀細胞數量減少與Hp相關ITP有關[44]，但循環漿細胞樣樹突狀細胞在ITP的免疫發病機制中的作用還需進一步研究。

3.2IDA IDA是最常見的貧血類型，可能由需求增加、攝入不足、丟失過度、吸收障礙等引起。一項研究表明Hp感染可以增加兒童IDA的發生風險，而根除Hp后IDA可以得到緩解[45-46]。Hp對于成人IDA的影響與兒童類似。Hp感染導致IDA的機制有：①Hp感染后影響腸黏膜的功能或使三價鐵向二價鐵轉化的物質減少，導致鐵吸收障礙；②Hp感染后的胃黏膜可產生過多一氧化氮，導致造血干細胞向紅系分化障礙[4]；③Hp能改變胃上皮細胞內鐵的分布，與宿主競爭可利用的鐵，并且溶酶體鐵蛋白的降解可能促進Hp的致病作用[47]；④Hp中高表達唾液酸結合黏附素基因與IDA有關，特別是在每日鐵需求增加的兒童和青少年中，并且IDA患者VacA表達升高[48]。

4 神經系統

腦血管疾病的危險因素可能有年齡、性別、肥胖、血糖、血脂、血壓等，研究表明Hp感染可能為神經系統疾病如腦卒中、帕金森病(Parkinson′s disease,PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)等的危險因素[49-51]，其可能的作用機制如下。

4.1腦卒中 腦卒中是由于腦部血管突然破裂或閉塞，血液不能流入大腦，導致的急性腦循環障礙，包括缺血性和出血性卒中。缺血性腦卒中常見的危險因素有糖尿病、高血壓、高血脂、動脈硬化等，有研究表明Hp可能為缺血性腦卒中的危險因素[52]。來自墨西哥的研究報道，Hp感染可能是卒中的危險因素[53]。另有研究表明Hp感染是頸動脈斑塊形成的重要危險因素[54]。研究顯示，PU患者的卒中發生率與無潰瘍患者比較差異有統計學意義，并且隨著年齡的增長，Hp與卒中患病率之間存在更強的關聯[55]。其可能的作用機制有：①同型半胱氨酸為心腦血管疾病的危險因素，Hp CagA可以通過升高血清同型半胱氨酸水平增加腦梗死發生的風險；②Hp CagA可以升高血清低密度脂蛋白水平，加速低密度脂蛋白氧化參與動脈硬化的進程；③Hp脂多糖可以刺激單核細胞產生多種炎癥因子，導致動脈粥樣斑塊形成并且損傷內皮細胞；④胃腸道和中樞神經系統的交互可使Hp間接影響中樞神經系統的代謝和血流動力學的穩定。

4.2PD PD是以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙為主的神經系統變性疾病。有研究表明，Hp可以加重PD的神經退行性變過程，而有針對性的干預措施可能改變這種疾病進程[56]。一項Mata分析顯示，PD患者中Hp感染率較高，表明Hp可能參與PD的發展，并且非Hp感染患者和Hp根除治療后患者的帕金森評定量表評分顯著降低，表明Hp感染可能會使疾病加重[57]。Hp與PD發展相關性的機制可能為：①有研究報道PD患者中有50%感染Hp，Hp可影響藥物左旋多巴的吸收，并且增加藥物使用的不良反應發生率，而根除Hp可以消除其對藥物的影響；②長期Hp感染使胃酸分泌增加，而左旋多巴對酸堿度特別敏感，酸性環境不利于吸收；③有研究報道Hp感染可引起PD患者線粒體功能損傷,產生氧化應激狀態,可能參與PD的發病機制[58-59]；④Hp誘導大量IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13和其他促炎因子的釋放并激活單核細胞，導致血腦屏障的破壞，小膠質細胞激活引起神經變性并損害黑質紋狀體多巴胺能系統[60]；⑤由Hp產生的有毒化學物質可以通過迷走神經軸突傳入途徑傳播并影響腦干神經元。

4.3AD AD主要為神經元纖維纏結、老年斑沉積、神經元退變死亡及腦內β淀粉樣蛋白異常沉積導致。一項回顧性隊列研究報道，在男性和社會經濟地位較高的群體中Hp血清陽性與AD死亡率、全因癡呆和AD相關[61]。但也有研究報道Hp與荷蘭社區居住人群中全因癡呆或AD的風險無關[62]。目前的研究更傾向于證實Hp感染可能會影響AD的病程。可能的機制有：①細菌通過口-鼻-嗅覺途徑進入大腦，或通過血腦屏障破壞循環單核細胞(由于自噬缺陷感染Hp)，從而可能引發神經變性[63]；②Kountouras等[64-65]提議Hp感染可促進促炎物質和血管活性物質釋放,破壞血腦屏障,誘導細胞凋亡；③葉酸和維生素B12吸收不良引發血清同型半胱氨酸升高和神經毒性[66]；④Hp感染可能穿過血腦屏障并導致淀粉樣蛋白沉積，但目前仍需要大規模的研究證實根除Hp后對AD的有利作用。

5 消化系統

Hp與消化系統疾病關系密切，胃腸黏膜暴露于無數的傳染源和食物抗原，在黏膜表面有獨特的屏障機制及免疫系統以維持胃腸功能和結構的穩態，這種穩態被破壞后會導致疾病的發生。

5.1慢性胃炎、胃癌 Hp胃炎發生的機制包括：①通過誘導氧化應激反應及分泌黏附素、尿素酶等營造有利于其生長的環境；②Hp的內毒素、脂多糖直接破壞胃黏膜的完整性；③VacA、CagA等使黏膜細胞呈現壞死、空泡樣變性[67]。胃癌的發生、發展是一個漫長的過程，而Hp是導致慢性胃炎向非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎、腸化、非典型增生、胃癌發展的一個啟動因子[68]。胃癌發展的機制有：①Hp感染使胃內的炎癥介質、尿素酶等致病因子的表達異常升高，使胃黏膜組織上皮細胞過度增生，可逐漸進展為胃癌[69-70]；②Hp感染也可以誘導通過胃黏膜上皮細胞DNA甲基化，高甲基化可使抑癌基因表達下調，導致胃癌的發生，甲基化現象越顯著，致癌危險性越高[71]；③胃癌的進展途徑中觀察到表觀遺傳變異，如染色質重塑，表觀遺傳變化導致異常基因表達，作為致癌作用的最終預測因子起關鍵作用[72]。但需要進一步的研究闡明這些異常基因作為胃癌篩選的腫瘤標志物的價值。

5.2PU 據報道，90%十二指腸潰瘍和70%胃潰瘍與Hp感染有關[73]。目前關于Hp導致PU的機制主要有以下幾點。①胃酸分泌增多：Hp感染后胃泌素釋放增加，且尿素酶分解尿素釋放氨使生長抑素對胃泌素刺激胃酸分泌的抑制作用減弱，導致酸分泌增多[74]；②黏膜屏障削弱：Hp可降低胃黏膜血流量，并激活脂肪酶及磷脂酶，削弱防御功能，降低表皮生長因子水平，引起胃黏膜脂肪退化，促進潰瘍形成[75]；③免疫機制：Hp侵入胃黏膜后，產生大量具有抗原性的物質，刺激機體產生特異性免疫反應，促進炎癥介質的釋放，引起炎癥反應，損傷胃黏膜等[76]；④Hp感染打破正常的胃腸道微生態環境，進而促進疾病的發生、發展。非甾體抗炎藥是引起PU的常見因素，與非選擇性非甾體抗炎藥相比，使用環加氧酶2抑制劑可以降低PU發生率。

5.3胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(mucosa associa-ted lymphoid tissue，MALT) 大約90%的MALT與Hp感染有關，并且一定比例的Hp陰性MALT患者對根除治療有反應，因此Hp根除治療可以被認為是MALT的一線治療方案[77]。一項韓國的研究報道，在42例Hp陽性MALT患者中，36例(81.7%)用Hp根除治療作為主要治療，25例(69.4%)達到完全緩解[78]。Hp導致MALT的機制包括：①Hp感染產生T細胞依賴性反應，特異性T細胞在自身反應性B細胞的幫助下遷移到邊緣區/腫瘤區域，此過程可受到可溶性配體和細胞因子(涉及CD40和其他表面受體)的刺激，被認為誘導MALT的發展[79-81]；②有研究報道，產生高水平的增殖誘導配體的腫瘤浸潤性巨噬細胞在根除Hp誘導的淋巴瘤消退方面顯著降低[82]；③特定染色體易位如t(11；18)/產物凋亡抑制蛋白2-黏膜相關淋巴瘤轉位基因1激活核因子κB途徑或腫瘤壞死因子-α誘導蛋白3(A20)的失活有助于淋巴瘤的發展[79]。

5.4IBD IBD主要歸因于免疫功能障礙，宿主遺傳易感性和環境因素之間復雜的相互作用。目前的研究認為IBD的發生率與Hp感染率呈負相關，即Hp感染對IBD的發生有保護作用，與潰瘍性結腸炎患者相比，克羅恩病患者Hp感染率更低[83]。Hp根除治療可能引發IBD，1例28歲男性患者因消化道癥狀接受2周Hp根除治療，6個月后出現腹部疼痛、周期性發熱和水樣腹瀉，內鏡檢查發現小腸上部出現節段性狹窄和克羅恩病樣病變[84]。Hp對IBD潛在保護作用的機制有：①胃腸道感染Hp后產生針對Hp的特異性抗體可能在隨后宿主感染其他細菌時抑制腸道免疫反應，減輕腸道損傷[85]；②當Hp侵襲胃腸道時，胞壁成分與Hp的脂多糖結合刺激小腸潘氏細胞釋放抗菌肽，產生強抗菌作用而減少IBD的發生[86]；③研究顯示，Hp DNA中存在高比例的免疫調節/免疫刺激序列，且能下調樹突狀細胞產生的干擾素-1和IL-12發揮對IBD的保護作用[87]。研究表明IBD發病率增加可能與西方國家根除Hp的頻率平行，但兩者是否存在直接的因果關系仍不確定，根除Hp與自身免疫性疾病(包括IBD)的發病風險之間存在關聯[88]，但具體機制仍需進一步研究。

5.5GERD Hp是GERD的保護因素，即根除Hp后可以促進GERD的發生、發展。Hp對GERD潛在的保護作用機制如下：①Hp感染促進一氧化氮釋放，誘導IL-1及腫瘤壞死因子的產生抑制胃酸分泌，根除Hp后酸反流增加而加重GERD癥狀[89]；②在尿素酶的作用下使胃內pH值降低導致胃蛋白酶激活減少，減輕對食管的腐蝕作用[90]；③Hp可影響胃部迷走神經興奮性及促進炎癥介質的釋放而升高血清促胃泌素水平，增加食管下括約肌壓力；④Hp可以提高質子泵抑制劑的抑酸效果。研究報道,Hp陽性的PU患者較Hp陰性PU患者更易發生GERD，在PU患者中Hp感染率與GERD的發生率呈正相關，其可能通過增加5-羥色胺的產生降低食管下括約肌的收縮性[91]。GERD可以相對抑制Hp的生長，即GERD患者中Hp的感染率較低可能是因為食管下括約肌松弛使氧更容易進入胃，抑制Hp的微需氧繁殖。

6 小 結

菌體的定植因子和毒力因子等對胃黏膜產生損害,引起黏膜損傷、酸分泌異常、內環境紊亂、微生態失衡等,導致消化系統疾病的產生，并且繼發誘導炎癥反應和免疫反應,而導致消化系統外的多系統疾病的產生。在臨床工作中要全面考慮Hp對各系統疾病的影響。從全身多系統疾病分析，Hp的致病性遠大于其益處，但臨床上需個體化分析Hp在每例疾病中所扮演的角色，是否為主要致病因素，從而制訂最佳的解決方案。由于Hp導致某些疾病的內在機制尚不十分明確，無法確定是否以根除Hp作為疾病的治療方案。未來還需要大樣本、多中心的研究證實Hp與相關疾病的內在作用機制，這也將從Hp角度預防和控制多種疾病。