血清降鈣素原與社區獲得性肺炎的研究進展

張美玲，周 紅

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院呼吸內科，哈爾濱 150001)

社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是一種常見的具有潛在生命威脅且耗費大量醫療資源的嚴重疾病，是發達國家和發展中國家的主要死亡原因[1]。在美國，CAP是感染的主要原因，占總體死亡原因的第八位[2]。在我國，CAP的死亡率為5.2%～10.7%，而重癥CAP的死亡率可達50%，甚至更高[3]。對于CAP住院患者，治療失敗的主要原因是發展為進展性肺炎、急性呼吸衰竭、感染性休克，或雖然積極治療卻未能達到臨床預測結果，這些不僅增加了死亡率，還與較高的肺炎并發癥發生率、重癥監護病房入住率及住院時間延長密切相關[4]。此外有研究顯示，重癥CAP患者出院后30 d內因同種疾病再入院的比例相對較高，因此準確評估CAP患者病情的嚴重程度并及時進行針對性治療顯得尤為重要[5]。臨床一般依據CAP患者的癥狀、體征及輔助檢查等判斷疾病的嚴重程度及預后，但CAP患者臨床表現的嚴重程度存在明顯差異，特別是危重患者的嚴重程度及預后評估更為困難，所以臨床需借助可靠的生物學標志物來更好地評估CAP患者的病情變化。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是臨床應用廣泛的生物學標志物，不僅可以用于CAP的診斷，確定疾病的嚴重程度，跟蹤疾病的演變過程，還可以用來指導抗生素的應用及評估治療反應。現就血清PCT與CAP的研究進展予以綜述。

1 PCT概述

PCT是一種無激素活性的降鈣素的前肽物質，在生理狀態下，甲狀腺濾泡旁細胞為其合成場所，正常人血清中的PCT含量約為0.002 5 μg/L，且不受體內激素的影響[6]。PCT是分子量為13 000的炎癥介質，由116個氨基酸組成，當機體發生全身性感染時PCT可達0.5 μg/L，重癥感染時甚至可達10 μg/L[7]。這表明，PCT水平變化可以反映機體的感染狀態。機體在內毒素刺激下，2 h內血清PCT水平迅速升高，24 h可達峰值，隨后逐漸下降至正常水平。PCT在體內、外穩定性好，半衰期為20～24 h，易于臨床檢測。正常情況下，PCT的選擇性表達僅限于肺神經內分泌細胞，在血清中的水平較低；當被感染時，各實質細胞受到血液中炎癥因子的刺激，使機體連續釋放PCT，特別是在肝、肺和腸內，PCT表達水平明顯升高。PCT因在感染性疾病中的獨特作用，已得到廣大醫務工作者的重視。

2 PCT在CAP病原學診斷方面的應用

疾病的治療成效很大程度上取決于對病因的準確判斷，精準地判斷疾病的發生原因并及時進行針對性治療，可有效降低患者病死率，節約醫療資源。研究顯示，當機體被細菌感染時，細菌毒素可以刺激機體產生大量的PCT，感染早期PCT水平即可升高，重癥感染患者的PCT水平更高，而當機體處于病毒感染和非感染性炎癥時，PCT水平并不升高[8]。與其他生物學標志物相比，PCT在細菌感染的預測方面更有優勢，對病原體為細菌的肺炎診斷的靈敏度為82%，特異度為84%[9]。且PCT在預測CAP患者重癥監護病房入住率方面較C反應蛋白及白細胞介素-6等具有更大的陰性預測值[10]。Meisner[11]的研究顯示，在肝硬化、胰腺炎、腸系膜梗塞、燒傷和吸入性肺炎等非感染性疾病中，PCT水平會升高，而對于嚴重膿毒血癥和局限性感染(心內膜炎和膿胸)等患者，PCT的預測能力下降。另有研究顯示，與革蘭陰性菌感染患者相比，革蘭陽性菌感染患者的PCT水平降低，可能與細菌致病原理及細菌結構不同有關[12-13]。脂多糖是革蘭陰性菌細胞壁中的一種有效成分，對宿主具有有毒性，可以直接激活體內巨噬細胞產生大量PCT，使血中的PCT水平明顯升高；而細菌毒素是革蘭陽性菌的主要致病源，細菌毒素刺激細胞產生PCT的作用相對較弱，且PCT水平升高不明顯。有學者提出，PCT對判斷感染部位也有一定幫助，如肺部感染患者的血清PCT水平較泌尿系感染者低，這可能也與革蘭陰性菌和革蘭陽性菌感染機制有關[14]。Krüger等[15]研究表明，與其他肺炎病原體患者相比，肺炎支原體患者體內的PCT水平明顯降低。Rosa等[16]對61例CAP住院患者進行研究，根據患者入院時采集的數據顯示，嗜肺軍團菌感染的CAP患者體內PCT水平明顯低于肺炎鏈球菌感染的患者，且血清鈉水平也較低，而鐵蛋白水平相對較高。同時有研究顯示，PCT水平在支原體感染和嗜肺軍團菌感染中通常不升高[17]。Falsey等[18]的研究顯示，在16例細菌和病毒混合感染的肺炎患者中，有11例患者的血清PCT水平正常，這說明PCT針對混合細菌感染的敏感性相對較差。對于流感患者，PCT的反應尚不清楚，這限制了其在雙流感和細菌感染患者中的應用，且在嚴重的H1N1甲型流感病毒感染引起的相關呼吸衰竭的情況下，高PCT水平可能與疾病本身的嚴重程度有關，而不是與細菌共同感染有關[19]。另外，在嚴重創傷、嚴重全身炎癥反應綜合征、術后、休克、急性呼吸窘迫綜合征、腫瘤(甲狀腺髓樣癌、小細胞肺癌)或瘧疾和真菌感染的患者中，PCT水平可非特異性升高[20]。可見，雖然PCT對于CAP患者病原體有一定的指導作用，但臨床還需深入研究。另外，是否存在一個精準的預測截止點，可以很好地區分細菌感染或病毒感染，準確判斷病情的輕重緩急，仍有待進一步探索。

3 PCT對CAP患者病情嚴重程度的評估

CAP是一種常見的感染性疾病，其病情嚴重程度與機體的免疫反應、病原體及內毒素綜合作用有關，白細胞介素-6的變化可以反映機體的免疫反應狀態，而PCT水平變化很大程度上反映了機體當時的感染和內毒素情況，所以PCT及白細胞介素-6水平會隨病情進展逐漸升高；相反，它們會隨著病情好轉而逐漸下降[21]。PCT能反映CAP患者病情的嚴重程度可能因為在病原體及內毒素綜合刺激下，外周循環的炎癥細胞遷徙到肺泡和肺間質內，進而致使炎癥反應進一步加重，血液PCT水平明顯升高[22]。研究證實，CAP患者較高的PCT水平與菌血癥的發生有密切關系，且與住院患者需要有創通氣或血管升壓素支持治療也存在相關性[23-24]。當PCT<10 μg/L時，PCT每增加1 μg/L，因CAP住院患者需要有創通氣或血管升壓素支持的風險就增加1%～2%，在此限制下，風險在22.4%時保持相對恒定，這一發現對評估CAP患者入住重癥監護病房可能有用[25]；當血清PCT水平超過2 μg/L時，CAP患者并發癥的發生風險顯著增加，如彌散性血管內凝血、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙綜合征等，相應患者的死亡率也會升高[26]。蔡錦洪[27]隨機選取了145例CAP患者入組研究，根據美國的肺炎嚴重指數和美國感染病學會/美國胸科協會重癥肺炎標準進行分組，結果顯示PCT水平會隨著肺炎嚴重指數升高而顯著升高，診斷重癥肺炎的靈敏度和特異度分別為93.6%、90.5%。可見，PCT可以作為評估CAP患者病情嚴重程度的有效工具。

4 PCT在CAP患者抗生素指導中的應用

在CAP患者門診、住院或入住重癥監護病房的初始治療中，臨床醫師總是靠經驗給予治療，這可能會延遲抗生素的治療時間，而對于延遲抗生素治療時間的嚴重急性感染的CAP患者，預后相對較差。Kumar等[28]的研究顯示，感染性疾病治療的最初6 h 內，抗生素治療時間每延遲1 h，平均生存率下降7%以上。因此，對于重癥感染(膿毒血癥)應盡快使用抗生素，若不能準確判斷抗生素起始使用時間，會導致治療時間延長，細菌耐藥率升高。在成人中，PCT水平已用于指導CAP患者抗生素治療的起始和持續時間。Wunderink和Waterer[2]研究指出，PCT可以縮短抗生素治療的持續時間，但可能只在臨床醫師超過抗生素推薦使用時間的情況下有用。大多數研究采用界限值方式指導抗生素的使用，當PCT>0.5 μg/L時“絕對需要”，當PCT為0.26～0.5 μg/L 時“可能需要”，當PCT為0.1～0.25 μg/L 時“可能不需要”，當PCT<0.1 μg/L時“絕對不需要”[29]。因為當患者的PCT<0.5 μg/L時，考慮該疾病可能由病毒引起，且基本可以自愈。所以在臨床工作中，應充分了解PCT的假陽性及假陰性結果，以方便指導抗生素的應用。雖然由肺炎鏈球菌感染的CAP住院患者的PCT水平較高，但由非典型病原體(支原體、軍團菌等)感染的CAP患者的PCT水平并不升高，因此對抗菌治療的影響和必要性存在爭議[30]。此外，抗菌藥物預處理、局限性感染、胸腔積液、早期感染和嚴重的免疫抑制性疾病可能導致PCT水平降低[31]。一項正在進行的針對超過1 800例CAP患者的多中心隨機對照試驗發現，與對照組相比，PCT組的抗生素治療時間明顯縮短 2.7 d[32]。本試驗不干擾抗生素的起始使用時間，完全由臨床醫師決定，但在試驗中，如果PCT水平下降到峰值(相對停止閾值)的20 %以下或低于0.5 μg/L(絕對停止閾值)，會建議停止使用規定的抗生素；如果連續兩次PCT水平低于0.5 μg/L，將建議停止使用抗生素，但是否停止由臨床醫師決定。Schuetz等[33]對急性呼吸道感染患者進行薈萃分析，納入4 550例疑似呼吸道感染的患者，其中598例患者被送入重癥監護病房，在這些重癥監護病房的患者中，PCT指導抗生素治療的時間中位數從12 d減少至8 d。以上數據表明，PCT可以用來指導CAP患者抗生素的應用，且可以在不影響患者病死率的情況下縮短抗生素的使用時間，減少抗生素濫用情況，防止耐藥菌產生，減輕患者負擔。

5 PCT對CAP患者預后的評估

PCT水平的動態變化可以反映機體感染的控制程度，并隨病情好轉逐漸降低；相反，如果治療過程中PCT水平不降低反而升高，則提示預后不良。Schuetz等[34]的研究不僅證實了PCT對CAP的預測價值，還對患者死亡率預測方面進行了深入研究，結果發現與幸存者相比，非幸存者在每個隨訪日的PCT值均有所增加，且從第0天至第3天 PCT水平明顯升高，此后升高幅度有所降低，但仍高于基礎值。Menéndez等[35]的研究顯示，與入院72 h之后達到臨床穩定[溫度≤37.2℃、心率≤100次/min、呼吸頻率≤24次/min、收縮壓>90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和氧飽和度>0.90或動脈血氧分壓>60 mmHg]的CAP患者相比，入院72 h之內達到臨床穩定患者的PCT水平明顯降低，且當患者PCT水平第3天與第1天的比值≥1時，初始治療失敗的發生率會明顯升高，這表明PCT的動態變化水平可以有效評估患者的預后。Kim等[36]的研究表明，PCT為5.6 μg/L時對CAP患者短期死亡率的預測具有較高的敏感性和特異性。可見，PCT可以用來評估CAP患者的預后，且PCT值的動態變化應引起大家的注意，其可能有助于了解CAP患者復雜的病理和不同的內表型，可以更精準地評估病情變化。

6 小 結

近年來，生物學標志物在CAP患者中的應用已得到廣泛關注，PCT作為常用的生物學標志物，無論是敏感性還是特異性，均優于其他生物學標志物。PCT能有效鑒別細菌感染和病毒感染，對一些特定細菌的感染也有獨特診斷意義，且PCT可以用來評估CAP患者病情嚴重程度及預后，并對指導抗生素的合理應用也有很好的作用。但對于生物學標志物的研究，存在一定的局限性，目前更多的關注生物學標志物的數值，而忽略動態變化。另外，生物學標志物評估的最佳截止點也需要進一步研究確定，以便及時準確地評估病情，并進行針對性治療。未來，需深入了解炎癥指標的限制性、優點及生物學特性，以降低CAP患者的病死率，節約醫療資源。