結締組織疾病伴發肺癌現況及研究進展

王 聃，朱 丹，青玉鳳

(川北醫學院附屬醫院風濕免疫科，四川 南充 637000)

結締組織病(connective tissues diseas，CTD)是一組自身免疫性疾病，指由自身免疫異常、免疫細胞及自身抗體攻擊表達靶抗原細胞和組織導致的組織器官損傷和功能障礙，可侵犯全身多系統，并累及全身多器官，使結締組織在結構上發生水腫、變性和小血管炎，進而發生組織損傷和壞死。近年來，CTD的發病率逐年升高，但發病機制尚不清楚，目前大部分CTD尚無法根治。肺及胸膜有豐富的血管等結締組織，除呼吸功能外，還可調節免疫、代謝、內分泌等非呼吸功能。CTD可損傷肺及胸膜，導致間質性肺病、肺動脈高壓、肺部感染、肺栓塞等，嚴重者可導致肺癌[1]。CTD主要包括系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、系統性硬化癥(systemic sclerosis，SSC)、多發性肌炎(polymyositis，PM)/皮肌炎(dermatomyositis，DM)、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、干燥綜合征等[2]。近年來，多項大規模研究報告顯示，與其他疾病相比，CTD患者肺癌的發病風險明顯升高，且有些臨床特征并不典型，易被忽視而漏診[3-7]。肺癌可發生于CTD發病前、發病中或發病后。現就CTD與肺癌的現況及研究進展予以綜述。

1 CTD伴發肺癌的一般情況

1.1CTD伴發肺癌的流行病學調查 目前，鮮有關于CTD伴發肺癌的大型流行病學研究數據。對2000—2014年在日本濱松大學醫院就診的127例CTD患者的臨床分析顯示，肺癌的發病率為5.5%，患病年齡平均為63歲，1年、3年和5年的累積發病率分別為0%、1.8%和2.9%；并對具有時間依賴性協變量的COX比例風險模型分析顯示，肺癌患者的預后明顯低于非肺癌患者；且CTD發展為肺癌后，中位總生存期為7個月，是CTD最常見的死亡原因[8]。Watanabe等[2]對266例CTD患者進行回顧性分析發現，肺癌發病率為9%，平均年齡為69歲，其各病理分期所占的比率分別為Ⅰ期41.7%、Ⅱ期4.2%、Ⅲ期25%、Ⅳ期25%，且Ⅰ/Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期患者生存率明顯低于無肺癌患者(P=0.001和P<0.001)；隨訪期間24例CTD伴發肺癌患者的死亡率66.7%(16/24)，其中因肺癌死亡者占81.3%(13/24)，因急性惡化死亡者占12.5%(2/24)，因淋巴瘤死亡占6.3%(1/24)。以上研究均提示，肺癌是CTD患者常見的死亡原因之一，在CTD患者中具有較高發病率，應引起臨床醫師的重視。

1.2CTD伴發肺癌發病機制及危險因素 CTD伴發肺癌的發病機制尚不清楚。目前，除常見的肺癌發病機制(如與肺癌有關的癌基因、抑癌基因及其產物、凋亡基因等的上調或下調)外，免疫抑制劑治療、肺氣腫、慢性炎癥及肺纖維化均與CTD伴發肺癌具有明顯相關性[9]。Watanabe等[2]的研究顯示，缺乏免疫抑制劑治療的肺氣腫是肺癌患者生存的獨立危險因素，缺乏免疫抑制劑治療可能延長炎癥反應，導致反復的上皮損傷，促進肺組織的破壞、修復和重塑，最終導致肺癌的發生；該研究還發現，CTD伴特發性肺纖維化患者發生肺癌的風險較高，發病率為4.4%～48%。

多項研究發現，慢性炎癥引起的DNA損傷或細胞突變也是CTD伴發肺癌發病因素之一[10-12]。Watanabe等[2]對268例CTD患者(其中24例肺癌)分別給予4種治療：①16.7%CTD伴發肺癌與27.7%CTD未伴發肺癌均使用激素(潑尼松龍、甲潑尼松龍)；②12.5%CTD伴發肺癌與2.5%CTD未伴發肺癌均使用免疫抑制劑(環磷酰胺、環孢素、他克莫司、甲氨蝶呤)；③25%CTD伴發肺癌與56.6%CTD未伴發肺癌均使用激素及免疫抑制劑聯和治療；④45.8%CTD伴發肺癌與13.2%CTD未伴發肺癌均未使用激素或免疫抑制劑，研究顯示，缺乏免疫抑制劑或激素治療的CTD患者可能發生肺癌。但免疫抑制劑對惡性腫瘤患病風險的影響仍存在爭議。有研究表明，環磷酰胺等免疫抑制劑增加了RA患者患惡性腫瘤的風險[5,13]。另有研究發現，除宮頸癌外，其他惡性腫瘤與免疫抑制劑的使用無明顯相關性[14-15]。

目前，使用生物制劑對肺癌發病率影響的爭議較大。Setoguchi等[16]的研究發現，使用生物制劑對增加惡性腫瘤發病率的作用不大，而Wolfe和Michaud[17]的研究認為，生物制劑的使用會增加惡性腫瘤的發生機會，但未報道兩者的具體關聯。至今，使用免疫抑制劑和(或)生物制劑的增加CTD伴發肺癌發病率的報道較少，尚有待進一步的研究。目前，有關CTD伴發肺癌危險因素的報道較多，其中Enomoto等[8]發現，大量吸煙和高分辨率CT顯示的肺氣腫是CTD伴發肺癌的危險因素之一，但具體發病機制尚不清楚。此外，腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6、生長因子、趨化因子和蛋白酶等炎癥介質也可通過對上皮增殖、抗凋亡和促血管生成作用，促進肺癌的發生[2]。

2 特定CTD伴發肺癌

目前關于CTD伴發肺癌的文獻相對較少，但對某種CTD伴發肺癌(如PM/DM、SSC、RA、SLE、干燥綜合征等)的研究逐年增多，特別是對其發病率、發病機制、典型臨床表現、相關危險因素等進行了相關研究，并總結出一些易被忽視的不典型臨床表現，為臨床醫師的準確診斷提供了幫助。

2.1PM/DM伴發肺癌 PM由自身免疫功能紊亂引起，主要表現為四肢近端肌群、肩胛肌群、頸部及咽喉部肌群等受累的炎癥性肌病及特征性皮損；主要表現相同而無皮損者稱為DM，其特征主要為近端肌無力、血清肌酶升高、肌電圖異常以及骨骼肌炎癥細胞浸潤。PM/DM伴發肺癌的發病率占所有惡性腫瘤的7%～15%[18-19]。So等[20]對151例韓國PM/DM患者的隨訪研究發現，PM/DM患者的肺癌發病率為5.3%。一項對中國南部地區、中國臺灣鼻咽癌高發地區的Meta分析結果顯示，PM/DM患者的腫瘤發生率為10.87%，其中鼻咽癌(29.06%)的發病率明顯高于肺癌(16.88%)。Fujita 等[21]對24例PM/DM伴發肺癌患者的研究發現，小細胞肺癌占29.17%(7/24)，其次是鱗狀細胞癌(20.83%，5/24)、腺癌(8.33%，2/24)、其他類型肺癌(20.83%，5/24)以及未知類型(20.84%，4/24)，其中小細胞肺癌的發病率最高，可能與PM/DM起源于神經內分泌細胞前體有關[22]。但另有對24例CTD伴發肺癌患者的研究顯示，非小細胞肺癌占83.3%，明顯高于小細胞肺癌(16.7%)所占比例[23]。由此可見，CTD患者中小細胞肺癌與非小細胞肺癌的發病率仍存在爭議，需要更多前瞻性多中心研究的證實。Shigemitsu等[24]報道，肺癌β聯蛋白的糖原合成酶激酶3β磷酸化區(s33p)可發生突變，導致T細胞因子和淋巴增強因子靶基因的組成性反式激活，最終導致肺癌。

有文獻報道，PM/DM是一種副腫瘤綜合征(與原發腫瘤或其轉移無關的體征和癥狀)，通過產生抗體與正常組織發生交叉反應，破壞正常組織，從而發展為肺癌等惡性腫瘤的第一征象，由此產生的臨床癥狀可能會掩蓋肺癌，導致漏診[19]。PM/DM臨床典型表現常有眶周水腫、日光征、Gottron征、胸部V征、披肩征、技工手等，但有些癥狀并不典型。Li等[25]曾報道1例54歲男性以頸部壞疽性膿皮病起病的患者，最初以“藥疹”治療未見好轉，完善相關檢查后，胸部CT提示肺部惡性腫瘤，腋窩淋巴結活檢提示“小細胞肺癌”。由此可見，當臨床患者出現與肺部不符或不典型癥狀時，應警惕肺癌的可能。對239例DM患者的研究發現，年齡較大、無間質性肺病、無關節痛是惡性腫瘤的獨立危險因素，且特異性抗體(如抗轉錄中介因子1γ陽性或抗MDA-5陰性)與DM患者的腫瘤明顯相關[26]。可見，老年患者是DM患者發生肺癌的高危人群，而間質性肺病和關節痛是其保護因素，臨床醫師應對高危人群選擇特異性抗體進行篩查，減少漏診，盡早治療，提高患者生活質量。

SSC伴發肺癌以細支氣管肺泡癌最常見，其次是鱗狀細胞癌、燕麥細胞癌、肺間質變癌[28]。但另有研究發現，腺癌和鱗狀細胞癌最為常見[29]。Colaci等[30]對318例(女性287例，男性31例)SSC患者的回顧分析發現，SSC患者肺癌發病率為5%(16/318)，其中女性占4%(11/287)，男性占 16.1%(5/31)，女性肺癌患者的中位年齡為54歲(38～72歲)，男性患者的中位年齡為63歲(40～73歲)，81.25%(13/16)的SSC伴發肺癌患者死亡。Moon等[31]對1986—2016年韓國11所大學醫院751例SSC患者進行多中心回顧性分析發現，SSC患者肺癌發病率為23.9%。

近年來，有文獻報道，CTD伴發肺癌與其自身抗體相關，特別是抗硬皮病70抗體和抗著絲粒抗體[27]。Colaci等[30]研究發現，SSC伴發肺癌與男性性別、抗硬皮病70抗體、環磷酰胺治療、用力肺活量<75%以及肺纖維化顯著相關，其中抗硬皮病70抗體陽性的SSC伴發肺癌患者占75%，未患肺癌患者占30.8%；僅1例女性肺癌患者出現抗著絲粒抗體陽性，占6.2%，而未患肺癌患者占46%。但Hashimoto等[32]的研究未發現，抗硬皮病70抗體和抗著絲粒抗體與腫瘤相關。以上研究結果的差異可能與樣本量以及有無將抗硬皮病70抗體和抗著絲粒抗體作為常規監測抗體有關。

此外，肺纖維化發生肺癌的機制可能與以下因素有關：①免疫監護缺乏；②肺組織結構紊亂，對致癌物質的清除能力減弱；③上皮細胞增生，惡變的可能性增加；④肺間質的氧化代謝功能紊亂，肺泡炎癥細胞分泌蛋白酶和前列腺素，誘發和促進了癌癥的發生[33-36]。南澳大利亞硬皮病登記處的632例SSC患者中，19例伴發肺癌，發病率為3%；此研究還發現，吸煙者占肺癌患者的90%，吸煙SSC患者的肺癌患病率是不吸煙SSC患者的7倍，并指出肺纖維化和抗硬皮病70抗體不增加肺癌的患病風險[37]。

綜上所述，自身特異性抗體在一定意義上可成為早期發現SSC患者肺癌的指標，進一步對SSC患者進行靶向癌癥篩查，提高檢出率，以便進行早期治療。而對肺纖維化是否增加肺癌風險尚有爭議，但不排除地域差別，有待進一步的大樣本數據分析。應建議SSC吸煙患者戒煙，并監測其是否患有肺癌，延長生存時間。

2.3RA伴發肺癌 RA是一種以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性全身性自身免疫疾病，其基本病理改變為滑膜炎和血管翳形成，并逐漸出現關節軟骨和骨破壞，最終導致關節畸形和功能喪失。有文獻報道，RA伴發惡性腫瘤的發病率升高，尤其是肺癌，可能與類風濕間質性肺病和免疫抑制治療有關[38-40]。Wolfe和Michaud[41]報道，RA伴發肺癌的標準發病率為1.2(95%置信區間1.0～1.4)。Abásolo等[13]的研究認為，RA合并惡性腫瘤的標準發病率為1.23(95%置信區間0.78～1.85)，且其伴發肺癌發病率明顯增加。目前，RA與肺癌間的具體分子發病機制仍不清楚，仍有待進一步的研究為臨床醫師的相關治療提供充分依據。有研究報道，RA伴發肺癌患者中環加氧酶-2/血栓素A2通路的正反饋環在RA成纖維細胞樣滑膜細胞中具有潛在功能，且環加氧酶-2/血栓素A2通路通過自動調節反饋回路在肺癌發展中發揮潛在作用，此機制部分描述了成纖維細胞樣滑膜細胞發展為肺癌的分子基礎[42]。England等[43]的研究發現，血清細胞因子和趨化因子與RA伴發肺癌明顯相關，并通過免疫編輯過程導致肺癌發生(免疫編輯假說認為，免疫系統既能消除癌癥，又能形成癌癥的免疫原性)；在細胞水平上，細胞因子和趨化因子影響血管生成、凋亡、細胞增殖、生長和侵襲導致肺癌發生及惡化，因此，可根據白細胞介素-6、白細胞介素-1、γ干擾素和血管內皮生長因子預測肺癌的死亡率。Liu等[44]比較RA患者與非CTD患者的研究發現，與非CTD肺癌患者相比，RA伴發肺癌患者診斷明確時常常處于肺癌晚期，且以腺癌居多，其次是鱗狀細胞癌和小細胞癌。因此，臨床醫師可根據患者血清特有的相關因子評估患者的治療效果及預后，及時制定治療方案，若RA患者出現難以解釋的新出現的臨床癥狀或既往癥狀加重時，應警惕肺癌的發生，及時完善相關檢查，明確原因。

2.4SLE伴發肺癌 SLE是一種以自身抗體產生和免疫復合物沉積為病理特征的多系統損害的自身免疫疾病，可累及皮膚、心血管系統、肌肉骨骼、泌尿系統、呼吸系統以及神經系統。有研究顯示，SLE伴發肺癌的發病率分別是普通人群的1.66倍、1.4倍和1.3倍[45-47]。Bin等[48]對23個中心9 547例國際SLE患者的隊列研究顯示，SLE伴發肺癌的發病率為0.31%，其中75%為女性，中位年齡為61歲(27～91歲)；腺癌為最常見的病理類型，占 26.7%，其次是小細胞肺癌和鱗狀細胞癌，各占20%，大細胞癌及類癌各占3.34%，還有26.7%的不典型病理類型；且71%的肺癌患者為吸煙者，僅20%有免疫制劑的治療史，表明吸煙可能是SLE伴發肺癌的環境促發因素。Bernatsky等[49]對14個SLE隊列數據進行分析發現，49例伴發肺癌，59%處于基線最高的SLE疾病活動指數四分位數，40.8%為無肺癌對照者；84.2%SLE疾病活動指數四分位數的肺癌病例是基線吸煙者，表明吸煙是SLE伴發肺癌的重要危險因素。除與SLE具有某些相同的遺傳背景和易感基因(4p15.1～15.3和6p21)外，慢性肺部炎癥可能也是SLE伴發肺癌的重要原因[50]。Rosenberger等[51]采用Meta-gsa方法揭示了SLE中KEGG通路Hsa05322，并顯示了與肺癌相關的基因及與肺癌的累積，表明某些交叉表型(Cp)與肺癌和SLE有關，其關聯性較以往的推測更廣泛；該研究還發現，KEGG通路驅動基因位于染色體6p21～22的主要組織相容性復合體內或周圍，包括組蛋白簇Ⅰ以及由C2、C4a、c4b基因組成的兩個區域，組蛋白簇Ⅰ包括組氨酸H4L、-1BN、-2BN、-H2AK、-H4K，其相關修飾與肺癌或SLE相關，有時與兩者均相關，并在DNA修復、細胞周期或基因表達中與肺癌和(或)SLE相關；由C2、C4a、c4b基因組成的區域中，C2、C4a表達減少可導致SLE，C2、C4a或C4b在一定程度上參與了凋亡小體的清除，對控制炎癥起重要作用，從而控制肺癌發展。由于6p21～22與apom/bag6/msh5區域廣泛的連鎖不平衡，目前尚無確定SLE伴發肺癌的潛在多重性的準確信息或證據，仍需進行深入的研究。Maier-Moore等[52]發現，白細胞介素-6與SLE的肺部表現顯著相關。Kim等[53]的研究表明，抗白細胞介素-6靶向抗體Tocilizumab能有效誘導非小細胞肺癌系的凋亡。Rossi等[54]認為，Tocilizumab可能是治療SLE的有效方法，并推測白細胞介素-6活性的增加可能是SLE活性和肺癌發生的共同機制。可見，SLE與肺癌具有某種共同的發病機制，可進一步對其共性進行研究，為臨床治療提供更豐富的依據。若臨床出現SLE難以解釋的呼吸系統癥狀，或患者病情急劇加重時，應全面完善檢查，警惕肺癌及其他惡性腫瘤的可能，做到早發現、早診斷和早治療。

2.5干燥綜合征伴發肺癌 干燥綜合征是一種侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，具有淋巴細胞浸潤和特異性自身抗體(抗SSA/SSB)的彌漫性結締組織病，臨床主要表現為干燥性角膜炎和口腔干燥癥，還可累及其他多個器官而出現復雜的臨床表現。有文獻報道，干燥綜合征伴發肺癌發病率為0.15%～1.79%[55-56]。Xu等[57]對1993年1月至2010年12月在北京協和醫院就診的2 096例干燥綜合征患者的研究發現，肺癌發病率0.477%，最常見的病理類型為腺癌(9例，占90%)，其次是小細胞肺癌(1例，占10%)，且診斷干燥綜合征至發現肺癌的平均時間為0.9～42年，平均發病年齡為48～76歲。目前，關于干燥綜合征伴發肺癌的文獻報道相對較少，但不能忽略干燥綜合征的潛在危害，應密切關注臨床肺部受累干燥綜合征患者的肺部相關癥狀(如咳嗽、胸痛等)，并建議其每年隨訪胸部高分辨率CT，不僅可評估肺受累程度，還可用于肺癌篩查；對可疑影像學表現，必要時及時行活組織檢查明確診斷；對無肺部受累干燥綜合征患者，并不建議每年行胸部高分辨率CT或X線隨訪，但若出現任何新的呼吸系統癥狀，則應行胸部CT檢查。

3 小 結

CTD是一組常見的自身免疫性疾病，可累及多臟器，主要病理改變為疏松結締組織發生黏液性水腫、類纖維蛋白變性、小血管壞死和組織損傷。近年來，CTD伴發肺癌的發病率逐漸升高，大量吸煙、肺間質纖維化及未使用免疫抑制劑治療可能是CTD伴發肺癌的危險因素。CTD伴發肺癌具體發病機制尚未十分清楚，但反復的上皮損傷、肺組織的破壞、修復、重塑，炎癥失控及肺實質破壞、纖維化和肺氣腫均可能增加CTD伴發肺癌的患病風險，故需時刻警惕患者發生肺癌的可能，充分與患者進行溝通，早期完善相關輔助檢查，提高診斷率。對出現難以解釋的癥狀和體征的患者，應全面仔細檢查，科學分析檢查結果，盡量減少誤診和漏診。對于吸煙患者，應積極告誡，使其戒煙，降低患病風險。目前，關于CTD伴發肺癌的大型流行病學研究相對缺乏，需對CTD發病機制、危險因素及治療的更多大樣本數據的深入研究，從而為CTD伴發肺癌提供早期診斷及相關治療依據，最終達到改善患者預后以及提高生存率的目的。