右美托咪定的器官保護作用及其機制

王 琴，王 輝

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院麻醉科，哈爾濱 150001)

右美托咪定快速分布相的半衰期約為6 min、清除半衰期約2 h，靜注后的血漿濃度曲線符合三房室模型。其在體內大部分被肝臟生物轉化，極少部分以原形隨二便排出體外。右美托咪定主要通過作用于不同的α2腎上腺素能受體發揮鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抑制交感神經興奮及器官保護作用等作用，其中位于腦干的延髓與藍斑是其作用的重要靶點[1]。因右美托咪定獨特的藥理學特性，其已被廣泛應用于臨床。目前，中國高血壓患者逐年增加，接受手術治療的高血壓患者也隨之增多。因此，如何提高高血壓患者臨床治療的安全性，增加患者的滿意度，成為麻醉醫師需要關注的一個問題。高血壓患者常伴有重要器官的功能減退，圍術期手術及麻醉刺激可致血流動力學波動明顯，而右美托咪定的使用可有效維持高血壓患者整個圍術期血流動力學的平穩，通過減少去甲腎上腺素的釋放和氧化應激反應來發揮器官保護作用，以保證患者圍術期的生命安全。現就右美托咪定對不同臟器的保護作用及其機制予以綜述。

1 右美托咪定的神經保護作用及機制

1.1神經保護作用

1.1.1減少術后認知功能障礙的發生 行髖關節手術的患者使用右美托咪定或丙泊酚術中輔助鎮靜，結果顯示右美托咪定組患者術后早期認知功能障礙的發生率更低，術后更早下床恢復功能訓練，術后住院時間更短，可見右美托咪定能為老年髖關節置換術患者提供更好的短期康復[2]。另有研究者通過對老年大鼠進行異氟烷麻醉，建立術后認知功能障礙動物模型得出，右美托咪定減少了相關的認知損害和炎癥改變，故認為右美托咪定對預防術后認知功能障礙有積極作用[3]。此外，右美托咪定能明顯改善患者的主觀睡眠質量，縮短重癥監護室治療時間，提高早期出院率，且不增加不良事件的發生[4]。有研究指出，七氟烷在恢復期會導致認知功能下降，這可能與手術創傷、麻醉深度、機體炎癥、應激、免疫功能障礙有關，而聯合使用右美托咪定可減少七氟烷的用量，降低術后認知功能障礙的發生率[5]。術后早期認知功能障礙是兒科扁桃體切除術患者最常見的不良事件，以意識受損和思維模式紊亂為特征[6]。有研究觀察到，右美托咪定升高了扁桃體切除術后早期認知功能障礙患兒的血漿皮質醇水平，而皮質醇水平與認知功能障礙風險呈負相關[7]，故認為右美托咪定可減少患兒術后認知功能障礙的發生。

1.1.2減少顱腦創傷后的腦損傷 創傷性腦損傷可引起強烈的炎癥反應，并導致血腦屏障破壞、神經元損傷和神經功能障礙。研究發現，腦損傷模型大鼠使用右美托咪定可明顯減少急性顱腦創傷后的細胞凋亡，減輕腦水腫，減少炎癥因子滲出，從而發揮腦保護作用[8]。另有學者通過比較嚴重創傷性腦損傷患者靜脈注射右美托咪定和利多卡因進行胸部物理治療和氣管吸引時腦內和全身血流動力學的反應得出，右美托咪定和利多卡因均能有效抑制嚴重創傷性腦損傷患者的心率、平均動脈壓和顱內壓升高[9]，且靜脈注射右美托咪定較利多卡因對上述指標控制更好，波動更小，患者更平穩[10]。

1.1.3減輕脊髓缺血再灌注損傷 脊髓缺血再灌注損傷是大血管手術中最嚴重的并發癥之一，其可導致胸腹主動脈瘤修復后截癱。有實驗得出，在兔脊髓缺血再灌注損傷模型中，右美托咪定不僅保留了兔后肢運動功能并減輕了主動脈阻斷后的神經元損傷，還減少了缺血再灌注后的小膠質細胞活化[11]。有學者研究發現，右美托咪定可通過α2受體增加釋放神經營養因子維持神經活力的脊髓星形膠質細胞衍生神經營養因子，從而發揮神經保護作用，提示右美托咪定可能是主動脈手術中脊髓保護的一種有效臨床用藥[12]。

1.2神經保護機制

1.2.1降低神經特異性烯醇化酶水平 神經元特異性烯醇化酶為反映腦損傷的神經化學標志物，可用于監測腦缺血損傷，被認為是早期診斷缺血性腦損傷的標志物。對于腦損傷患者，神經特異性烯醇化酶水平與白細胞介素-6呈正相關，血清白細胞介素-6水平越高，炎癥反應越嚴重，術后認知功能障礙的發生率越高[3]。而右美托咪定通過降低血清神經特異性烯醇化酶水平，減少患兒術后第1天認知功能障礙的發生[13]。患者腦組織發生缺血及缺氧損傷后，其腦組織神經元發生變性及壞死，血-腦屏障被破壞，神經特異性烯醇化酶經損壞的血-腦脊液屏障流至血液，使血清中的該物質水平升高，而使用右美托咪定可有效降低患者血清中的神經特異性烯醇化酶水平，提示右美托咪定能有效預防神經膠質細胞和神經元損害，保護患者腦組織[14]。

1.2.2降低神經元自噬活性 自噬體和自噬特異性蛋白能反映機體的自噬活性，其中微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅰ轉變為微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅱ，表明自噬開始及自噬體形成。七氟烷麻醉可以上調海馬神經元的自噬活性，而其與右美托咪定聯合可降低自噬特異性蛋白水平，也可降低海馬神經元的自噬活性[15]。缺血再灌注導致糖氧剝奪的發生，糖氧剝奪可增加神經元中自噬特異性蛋白微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅱ和Beclin 1的表達；學者發現，從再灌注開始就使用右美托咪定，可使微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅱ表達水平明顯降低，Beclin 1的表達減少，且即使與自噬誘導物聯合使用，也能顯著逆轉腦梗死[16]。

1.2.3抑制炎癥反應 有實驗發現，右美托咪定通過作用于α2A腎上腺素能受體，抑制脂多糖對大鼠海馬區核因子κB的激活，減少腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的信使RNA合成，降低促炎癥細胞因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6水平，從而發揮神經保護作用[17]。腦缺血后星形膠質細胞非常活躍，包括膠質細胞增生和膠質纖維酸性蛋白過表達。此外，星形膠質細胞還合成了多種炎癥因子，介導腦組織損傷的炎癥反應。有研究顯示，Toll樣受體4和核因子κB在腦缺血區域的表達水平顯著升高[18]。另有研究證實，右美托咪定基于抑制Toll樣受體4/核因子κB通路和促炎癥細胞因子腫瘤壞死因子-α的表達，對缺血再灌注損傷具有神經保護作用[19]。

1.2.4抗氧化應激 Chen等[20]通過建立化學缺氧神經毒性神經元模型得出，右美托咪定預處理抑制氯化鈷誘導的線粒體凋亡通路，可以減輕氧化應激，降低神經元還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶蛋白表達水平和活性，抑制細胞內鈣超載。可見，右美托咪定對缺氧誘導的神經細胞神經毒性的保護作用部分是通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶介導的氧化應激介導。另有學者發現，右美托咪定顯著抑制細胞活力的下降及氧化應激指標乳酸鹽脫氫酶的釋放，說明右美托咪定可通過抑制氧化應激機制發揮神經保護作用[21]。

1.2.5減少神經細胞凋亡 磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶B通路是介導正常細胞生理活動信號轉導的主要細胞信號通路。氯胺酮能誘導神經干細胞凋亡，顯著降低細胞活力。而右美托咪定預處理通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β途徑，對氯胺酮誘導的神經干細胞損傷具有保護作用，其以劑量依賴性方式增加了神經干細胞的增殖，減少了神經干細胞凋亡[22]。研究發現，在對大鼠模型建立體外循環2 h后，通過靜脈輸注不同劑量的右美托咪定可觀察到，右美托咪定以劑量依賴性方式降低了磷酸烯醇化酶水平和減少了神經細胞凋亡[23]。

2 右美托咪定的心臟保護作用及機制

2.1心臟保護作用 肌鈣蛋白I、乳酸和肌酸磷酸肌動蛋白是評價心肌細胞損傷的敏感生物標志物。Yi等[24]對246例行結腸癌手術患者進行回顧性研究發現，術中應用右美托咪定的患者術后6 h和24 h肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白I水平均下降，故認為右美托咪定能有效抑制手術刺激引起的應激反應和炎癥反應，維持血流動力學穩定。另有研究者將行冠狀動脈旁路移植術的患者隨機分為三組，分別為右美托咪定復合七氟烷麻醉組、瑞芬太尼復合七氟烷麻醉組和對照組。結果顯示，右美托咪定組的乳酸水平和肌酸激酶同工酶水平均低于對照組，且與瑞芬太尼復合七氟烷麻醉相比，右美托咪定復合七氟烷麻醉可提高冠狀動脈旁路移植術的心臟保護效果[25]。

2.2心臟保護機制 Yang等[26]通過建立大鼠心臟缺血再灌注模型發現，右美托咪定預處理可抑制高遷移率族蛋白B1-Toll樣受體4-核因子κB信號通路相關的炎癥過程，減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷，具有心臟保護作用。存在于線粒體中的連接蛋白43是心臟縫隙連接通道的主要組成部分，大電導鈣激活鉀離子通道是電壓門控鉀通道超家族的成員，是維持Ca2+穩態的關鍵。而右美托咪定通過抑制連接蛋白43和大電導鈣激活鉀離子通道起到心血管保護作用，表明右美托咪定的心血管保護作用主要是通過心肌細胞內的分子反應介導，且其心血管保護作用存在劑量依賴性[27]。

另有學者發現，右美托咪定能促進內皮型一氧化氮合酶的激活和一氧化氮的產生，減小心肌梗死范圍，改善左心室功能，但當右美托咪定與一氧化氮合酶抑制劑協同作用時，這種效應被逆轉。此外，右美托咪定不能減少模擬缺血后離體成年大鼠心肌細胞的死亡，而使用右旋葡萄糖預處理的內皮細胞與右美托咪定共同培養可減少心肌細胞的死亡，表明右美托咪定與內皮細胞相互作用通過激活內皮型一氧化氮合酶/一氧化氮信號通路啟動心臟保護作用[28]。

3 右美托咪定的肺臟保護作用及機制

3.1肺臟保護作用 單肺通氣是胸外科常見的通氣技術，能有效實現雙肺隔離，為外科醫師提供良好的視野和手術空間，保護正常肺一側不受患側肺的影響。在單肺通氣期間，非通氣性肺塌陷時肺泡氧分壓下降至混合靜脈水平，導致低氧血癥、缺氧性肺血管收縮和缺血再灌注損傷。而右美托咪定通過改善肺氧合，減少肺內分流，在肺保護中發揮重要作用。其可以降低丙泊酚、七氟烷用量，從而增加低氧肺血管收縮。因此，右美托咪定相關的肺血管收縮可以改善通氣血流比值和氧合功能[29]。同時，右美托咪定通過減少慢性阻塞性肺疾病患者術中無效腔通氣和動態順應性來改善氧合，術后氧合指數明顯升高，肺部并發癥減少[30]。

3.2肺臟保護機制 氧化應激在危重患者肺損傷中起關鍵作用。有學者發現，右美托咪定通過對上調細胞凋亡蛋白、下調抗凋亡蛋白，減少氧化應激誘導的細胞凋亡，進而減輕過氧化氫誘導的肺泡上皮細胞體外損傷。其具有抑制細胞凋亡和促進細胞存活的作用，從而起到肺臟保護作用[31]。另有研究表明，右美托咪定可通過重新構建磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/低氧誘導因子-1α信號通路，上調磷酸化蛋白激酶B和缺氧誘導因子-1α的表達，顯著減輕肺缺血再灌注損傷，因此右美托咪定對肺臟起保護作用，且呈劑量依賴性[32]。

4 右美托咪定的腎臟保護作用及機制

4.1腎臟保護作用 在心臟外科手術中，體外循環是引起生理灌注異常、血栓形成和局部腎缺血缺氧損傷的主要原因，可能導致不同程度的急性腎損傷[33]。有學者發現，在接受右美托咪定治療24 h后的患者中，瓣膜心臟手術后急性腎損傷的發生率明顯降低，且患者在重癥監護室的治療時間較短[34]。Zhai等[35]對行體外循環心臟瓣膜置換術患者術中使用右美托咪定，結果發現與對照組相比，右美托咪定組術后中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、血尿素氮、肌酐水平降低，提示右美托咪定具有腎臟保護作用。

4.2腎臟保護機制 右美托咪定通過降低超氧化物歧化酶活性來減輕腎損傷，降低急性腎損傷發生率[35]。而外科手術后易引起急性腎損傷，故右美托咪定被認為對缺血再灌注損傷所致腎損傷有保護作用[36]。Gu等[36]研究認為，右美托咪定在腎缺血再灌注前后抑制了血漿高遷移率族蛋白B1水平的升高，減少了Toll樣受體4在管狀細胞中的表達，起到腎臟保護作用，從而升高了腎切除術后的存活率。研究者通過建造大鼠腎臟缺血再灌注模型觀察到，與對照組相比，右美托咪定組腎臟受損的早期指標——中性粒細胞凝膠素相關脂蛋白酶水平明顯降低，證明右美托咪定具有腎臟保護作用，其在保護大鼠腎臟的缺血再灌注損傷中發揮重要作用[37]。

5 小 結

右美托咪定廣泛應用于臨床，其通過抑制中樞及外周炎癥因子生成、降低氧化應激等多種機制，發揮對神經系統、心臟、腎臟等器官的保護作用，且早期使用右美托咪定可減少患者術后認知功能障礙的發生及發展。因此，熟悉并掌握右美托咪定器官的保護作用及相關機制，對增加圍術期安全性，改善患者預后具有重要意義。未來，應進一步進行多中心、大樣本的研究，以確定右美托咪定器官保護的具體機制，增加臨床用藥的安全性。