自體細胞免疫治療惡性腫瘤臨床研究倫理審查要點*

周心娜 年宏蕾 曾蔚欣 任 軍 尹金淑 李天佐

①首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院醫學倫理委員會 北京 100038

②腫瘤治療性疫苗北京市重點實驗室 北京 100038

③臨床合理用藥生物特征譜學評價北京市重點實驗室 北京 100038

惡性腫瘤目前仍是人類面臨的嚴峻的健康問題。據預測，2030年全球將有2 220萬例新發癌癥病例[1]。我國癌癥發病約占全世界的22%，肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、結直腸癌等病種發病率居于前列。惡性腫瘤已經超過心腦血管疾病，成為我國患者死亡的首要原因，癌癥死亡人數約占全球的27%[2-3]。

隨著細胞免疫學的發展，通過調動機體免疫細胞的抗腫瘤活性、克服腫瘤細胞對其微環境免疫識辨的抑制作用，腫瘤免疫治療現已成為癌癥領域的熱點,并展現出令人鼓舞的臨床療效,給治愈晚期癌癥、攻克腫瘤帶來了希望[4]。腫瘤免疫治療被2013 年Science雜志評為十大科學進展之首；2016年已被寫入我國《醫藥工業發展規劃指南》[5]。以T細胞、樹突狀細胞等關鍵細胞為體外擴增修飾靶點的自體細胞免疫治療在腫瘤治療中發揮著重要作用[6-10]。

2016年“魏則西事件”后，腫瘤細胞治療行業在中國受到了重大的沖擊，對于腫瘤細胞治療的療效也產生了各種質疑，對于腫瘤細胞免疫治療的管理也發生了重要的變革。2016年5月4日國家衛生計生委召開規范醫療機構科室管理和醫療技術管理工作電視電話會議中明確重申，“未列在‘限制臨床應用的醫療技術(2015版)’名單內的《首批允許臨床應用的第三類技術目錄》其他在列技術(主要指自體免疫細胞治療技術等)，按照臨床研究的相關規定執行”[11]。因此，醫院開展自體免疫細胞治療技術，需要按照《醫療衛生機構開展臨床研究項目管理辦法》(國衛醫發[2014]80號)執行，即倫理委員會在醫務人員提出立項申請后，對臨床研究項目進行倫理審查，并形成書面審查記錄和審查意見，以便后續審查環節的開展與參考[12]。倫理委員會成為了開展自體免疫細胞臨床研究的“第一道關卡”，倫理審查結果直接關系到臨床研究的“生死” ,而且倫理審查的質量與臨床研究的質量息息相關。因此，符合國家細胞免疫治療的相關法規,有既往研究基礎及相關文獻支持，符合自體免疫細胞腫瘤治療專業特點,保證倫理原則的落實，保護受試者權益及保障其安全,是自體細胞免疫治療臨床研究倫理審查的基本要求，也是開展此類臨床研究的必要前提條件。

筆者所在醫院是以腫瘤為主要特色的“強專科、大綜合”性三甲醫院,并在腫瘤治療中以免疫治療為醫療特色，臨床治療與轉化研究緊密結合,以腫瘤治療性疫苗北京市重點實驗室為研發平臺，同時發揮綜合醫院優勢，陸續開展了多項特異性免疫細胞治療以及嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)免疫療法臨床研究。本文根據筆者所在醫院既往倫理審查實踐中所關注與發現的問題，進行了總結與探討，以逐步健全完善倫理審查流程。

1 研究者資質

主要研究者作為臨床研究的負責人,其資質背景與專業能力直接關系到臨床研究的質量水平與風險控制。自體免疫細胞治療技術除臨床干預性治療外，細胞體外培養也是重要環節。因此，倫理委員會審查應注重主要研究者的專業領域覆蓋腫瘤臨床及腫瘤免疫學，既往的研究背景及工作能力，從而判斷其能否根據免疫細胞的生物學特性制定和實施細胞治療方案，并對實際操作中出現的各種問題做出正確判斷與處理。

研究團隊應包括掌握腫瘤細胞免疫治療原理的腫瘤醫生、護士、自體免疫細胞制備技術人員以及細胞質量控制的專業檢驗科室人員，且所有參與臨床研究人員均應接受藥物臨床試驗質量管理規范(Good Clinical Practice,GCP)培訓并考核合格。

2 研究方案設計與實施

2.1 充分的臨床前數據

“沒有科學依據的研究是不倫理的。”以科學、客觀、充分的文獻及臨床數據來支持臨床研究設計是倫理審查的必要條件之一。由于細胞產品種類多、差異大、進展快、技術水平參差不齊，因此，在自體細胞免疫治療臨床研究方案的研究背景中應突出同類細胞在國內外近五年的研究進展及應用范圍，國內外目前完成或進行中類似臨床研究所報道的適應證、不良反應及療效結果。同時，為證明臨床研究假設，倫理委員會應要求主要研究者團隊提供相關前期工作結果，包括細胞系及合適種屬實驗動物的安全性評價、免疫反應評價及抗腫瘤療效評價等結果，從而初步探討細胞治療對于特定適應證的安全性及有效性。

2.2 完善的細胞制備規范和質量標準

細胞免疫治療的臨床療效與細胞質量密切相關, 合格的細胞質量是保證臨床治療效果及安全性的前提條件[13-14]。因此倫理委員會應要求研究者在研究方案中明確寫出細胞來源、體外細胞培養過程及細胞終產品的鑒定與質控標準，必要時可要求提供細胞制備的全套標準操作流程及細胞合格的質檢標準；在提交倫理審查文件中，應包括在臨床研究中所使用的細胞終產品的內毒素及微生物檢測、細胞鑒定與質控合格報告模板，模板須設有主要研究者確認簽字項，從而明確要求研究者把控細胞制品的質量，切實從細胞制品臨床應用源頭保護受試者的安全。

倫理委員會可現場核查細胞制備中心，該中心應符合生產質量管理規范(Good Manufacturing Practices,GMP)基本條件，達到臨床應用級別，完善的細胞培養標準操作規程，嚴格的細胞培養質量檢測流程，完備的實驗記錄及回輸細胞數記錄，從而保證細胞免疫治療細胞的質量控制和技術指標。

由于細胞對溫度的敏感性，在倫理審查中，還應關注研究者是否在研究方案中標注了該細胞制品的包裝、儲存、運輸及使用條件，以及對于剩余細胞的處置。從而保證研究細胞制品的質量與效能，保障受試者安全。

2.3 腫瘤細胞免疫治療研究終點設計

有別于傳統的細胞毒化療藥物，腫瘤免疫治療的目的不再是單純殺傷腫瘤細胞，短時間縮小腫瘤體積，而是通過逆轉腫瘤患者免疫抑制微環境，提升患者機體免疫功能來更好地清除和殺傷腫瘤細胞，預防和抑制腫瘤復發與進展，改善生活質量，顯著延長生存時間。

由于細胞免疫治療會出現延遲效應，且在體內持續存在，因此在研究方案審查中，倫理審查應關注研究設計中應有足夠的安全性隨訪時間，建議至少在最后一次細胞給藥后28天進行一次安全性訪視，以觀察患者急性及亞急性不良事件；細胞在體內分泌的活性物質可能會對中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統等功能產生影響[15]，同時，關注研究設計是否進行必要且合適的體格及實驗室檢查，有助于了解其毒性靶器官，確保安全。

另外，為驗證臨床有效性，除了合理的對照、足夠的樣本量及明確的目標人群，研究終點設計至關重要。由于細胞制品需要多次連續輸注，從而保持細胞活性，而且短期影像學評效時會有假性進展的情況。因此，臨床研究中療效評價終點應充分考慮對長期生存的影響。除了客觀、有效率外，還應建議包含對無疾病生存時間或總生存時間的隨訪結果，患者免疫功能、生物標志物、生活質量變化等指標監測，從而客觀全面地反映自體細胞免疫治療對惡性腫瘤患者臨床療效、生存獲益、癥狀改善等情況。

3 受試者權益保護

3.1 知情同意

知情同意書是倫理審查重點。根據既往筆者所在醫院倫理委員會所審查的自體細胞免疫治療臨床試驗項目的經驗，知情同意書審查應注意如下問題：(1)以通俗易懂的語言表述，介紹自體細胞免疫治療原理及作用靶點，研究目的與研究設計；(2)在描述前期國內外研究數據結果時，避免只強調有效病例數，而淡化或故意遺漏無效病例，從而產生誘導傾向；(3)在有可能存在的風險段落中，應詳細列舉免疫治療可能引起的不良反應或潛在風險；(4)在研究受益部分，應寫清研究用細胞的制備與治療是免費的，所涵蓋的免費檢查或治療項目，研究是否有其他補助費用；(5)強調自愿參加原則，并明確告知患者其他替代治療方式；(6)由于免疫治療，除常規安全性檢查外，常伴隨外周血免疫指標檢測，應明確告知患者具體采血量及采血次數；(7)除受試者權益外，知情同意書還應在獨立的段落，詳細列舉受試者的義務，配合臨床醫護人員完成治療和相關檢查，如實、客觀地向研究人員提供參加本研究前、研究期間和各隨訪期的健康狀況、合并用藥及各種原因所導致的不適等情況，同時提供詳細的研究者聯系方式，以供患者發生緊急情況時聯系。

3.2 預期不良事件控制

對于臨床試驗的風險，倫理審查原則為受試者的風險相對于預期的受益應合理，并且風險最小化。非特異性自體免疫細胞治療相對較為安全，既往所報道的不良反應主要為一過性輕度發熱、超敏反應等[9,16]。但是CAR-T治療發生的嚴重不良事件曾導致美國食品藥品監督管理局暫停了正在進行的臨床試驗，較為嚴重的不良反應包括細胞因子風暴、神經毒性以及嚴重的腦水腫等，因此對于風險控制仍是CAR-T治療的最大難題之一[17-18]。倫理委員會的使命是最大程度保護受試者的權益與安全，因此應提高在審查和監督的各個環節考慮對預期不良反應的防控與管理意識，從而有效降低風險發生。

首先主審委員審查階段，應檢查研究者是否提交了完善的臨床研究風險預評估與風險處置預案。對于臨床研究中可能出現的預期風險詳細列舉，并對應有切實可行的搶救及治療預案。在知情同意書中，是否詳細列舉了常見及偶發的不良反應，使得患者知曉可能的風險與不良反應。知情同意書中應有研究者姓名及24小時聯系電話，以便患者發生不適后及時聯系研究者。倫理委員會審查時，主要研究者匯報討論環節，倫理委員會可注重考查主要研究者的臨床專業能力，是否掌握常見不良反應及處置措施。倫理跟蹤審查期間，關注上報的嚴重不良事件是否為預期不良事件，是否與研究具有相關性以及患者轉歸。最后，根據年度報告，倫理委員會對研究風險進行再評估。

3.3 研究成果受益分享

在2013年版《赫爾辛基宣言》中，特別新增了關于研究結束后對受試者繼續獲益的相關規定，第34條“在臨床試驗開展前，申辦方、研究者和主辦國政府應制定試驗后規定，以照顧所有參加試驗，并仍需要獲得在試驗中確定有益的干預措施的受試者。此信息必須在知情同意過程中向受試者公開”[19]明確要求申辦方、研究者和主辦國應承擔受試者在臨床研究結束后持續獲益的權利，加強研究成果受益分享的倫理審查意識。2017年12月原國家食品藥品監督管理總局公開發布了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》[20]，考慮使用尚未得到批準上市的藥物給急需的患者，也顯示了國家層面對于這一趨勢的認可。因此，對于既往參與臨床研究、并在試驗中確定受益的受試者，在研究結束后可否繼續應用此項細胞治療，值得進一步商榷與探討。

4 對策建議

對中晚期腫瘤患者而言，單一依靠任何一種治療手段對于提高療效都是有限的，因此我們應以客觀、科學的態度來看待開展腫瘤免疫治療的利弊。隨著對腫瘤免疫學研究的深入，免疫治療將在腫瘤治療中占據主導地位，是未來腫瘤治療的發展方向。

2010年，Sipuleucel-T細胞獲得美國食品藥品監督管理局批準用于治療激素抵抗型前列腺癌，成為第一個經官方批準用于治療實體瘤的過繼性細胞治療方法。2018年8月,諾華公司細胞產品Tisagenlecleucel(曾用名CTL019)在美國批準上市，用于治療B細胞前體急性淋巴性白血病,正式開啟細胞療法新時代。對于初診晚期患者比例更高,且細胞培養人工成本更低的中國, 自體腫瘤細胞免疫治療是符合中國國情的一種有效的腫瘤治療手段[21]。

為順應自體細胞治療快速發展，筆者所在醫院支持研究者發起符合國際規范和技術標準的創新臨床研究，以證明自體免疫細胞對腫瘤治療的確切聯系。但研究的背后是大量資金、人員和技術的投入，同時受試者也面臨較高風險。筆者所在醫院倫理委員會在對細胞免疫治療臨床研究審查時逐步完善以下倫理審查流程：(1)對于本類項目的初審委員配置為3人～4人，旨在從不同角度與層面審查該項目，具體包括：1位法律專家主審法律相關問題；1位非醫非藥人員主審知情同意書的可讀性及對受試者權益保護；1位～2位腫瘤學及免疫學專家，必要時聘請獨立顧問，對研究的科學性、可行性、細胞制品的生產工藝及質量控制進行詳細分析與評估；(2)為保證腫瘤患者能得到有效的治療，受試者人群應限定為既往標準治療失敗或無其他有效治療手段，且預期對細胞免疫治療可能獲益的患者，建議聯合治療策略；(3)在知情同意書中應明確且充分表述細胞免疫治療可能存在的獲益與風險；(4)對于預期風險與潛在獲益進行詳細評估，同時符合研究的科學目的；(5)加強全程管理意識，注重倫理年度審查及定期跟蹤審查的力度，對于風險較大的項目，可縮短跟蹤審查頻率為3個月或6個月；(6)定期組織醫學倫理委員會成員對腫瘤免疫治療最新法規政策要求及近期審查總結要點進行業務培訓。

5 結語

醫學倫理委員會作為臨床研究的重要審查部門，既要對患者負責，也要對醫院負責，在嚴格貫徹倫理審查基本原則的前提下，不斷探索及掌握對此類研究的審查要點，科學性審查與倫理性審查形成合力，加強風險權衡能力及防控措施，切實提升倫理委員會審查水平。最終，通過符合倫理要求、科學嚴謹的自體細胞臨床研究，得到真實可靠的中國人群腫瘤細胞免疫治療數據，在國際腫瘤界凸顯我國腫瘤免疫治療的臨床優勢，使更多腫瘤患者受益。