淺低溫在急性心肌梗死治療中的應用進展

張重陽，孫黨輝 ，李 悅

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科,哈爾濱 150001)

低溫療法是指為達到治療目的而控制性地將體溫降低的干預策略。根據控制的目標體溫通常可將低溫分為4個層次：淺低溫(32～35 ℃)，中低溫(28～32 ℃)，深低溫(20～28 ℃)，超低溫(<20 ℃)[1]。由于低于30 ℃易誘發心房顫動，且低于28 ℃將導致嚴重的自發性心室顫動而危及生命，難以應用于臨床，因而淺低溫是臨床低溫療法最常用的溫度控制區間[1-2]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是導致院外復蘇和院內死亡的主要心血管疾病，盡管及時的再灌注治療和規范的抗血栓治療能大大縮小心肌梗死面積并降低AMI病死率，但仍有高達25%的AMI患者最終發展為心力衰竭[3]。缺血再灌注導致的心肌不可逆壞死被認為是AMI患者進展為心力衰竭的始動原因，但目前尚無有效干預方法應用于臨床。減少缺血再灌注導致的心肌損傷是近年來的研究熱點，多項研究顯示淺低溫可通過缺血期適度的體溫控制減少缺血再灌注損傷，可能有助于改善AMI患者預后[4-6]。現就淺低溫的方法和原理，可能的心臟保護機制及應用于AMI治療的有效方法和未來的發展方向進行綜述。

1 淺低溫的方法和原理

目前有多種方法可用于達到淺低溫，包括表面冷卻、血管內冷卻、冷鹽水灌注、腹膜灌洗等[7]，但心肌梗死疾病的特殊性限制了這些方法的應用。常規的表面冷卻方法因患者整體浸入液體妨礙經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治療操作的實施而難以應用于心肌梗死患者[8]。此外，由于AMI患者需要應用抗血栓藥物，出血風險增加，也限制了一些淺低溫方法的使用。冷鹽水灌注法通過快速大量冷鹽水(4 ℃)輸注可在起始1 h內將體溫下降4 ℃，能迅速達到體溫控制目標，但因可能導致容量超負荷和心功能惡化而受到限制[9]。血管內冷卻法通過股靜脈途徑在下腔靜脈放置冷凍球囊導管，通過熱交換方式達到降溫目的，但由于降溫速度較慢，單獨使用難以在再灌注前達到目標溫度，常需與冷鹽水灌注等方法聯合使用[10]。腹膜灌洗法由于具有較大的熱交換面積可快速降溫達標，但大量液體的腹腔灌洗可能會引起膈肌抬高進而導致呼吸窘迫，其侵入性也增加了腹腔大出血風險，此外也不適用于腹部大手術后患者和過度肥胖患者[11]。

與腦損傷或心搏驟停不同，腦損傷或心搏驟停時淺低溫需要延遲進行，且要求緩慢達到目標體溫，AMI時需要即刻實施且應在再灌注前快速達到目標體溫，以達到最大限度地減少心肌梗死面積的目的。Islam等[12]報道通過優化整合淺低溫與PCI流程可在再灌注前將體溫迅速降至(32±1) ℃，且不明顯延長再灌注時間，其致淺低溫時間平均為16.5 min，門球時間為38 min。Otterspoor等[13]報道了一種新的致局部淺低溫方法，該方法使用冠狀動脈血流儲備分數檢測所用的壓力/溫度導絲，在指引導管到達冠狀動脈開口后，將壓力/溫度導絲送過閉塞段，沿導絲將帶側孔的抽吸導管送至閉塞部位，采用流量泵以10～20 mL/min的速度輸注室溫(約20 ℃)0.9%氯化鈉溶液，同時以壓力/溫度導絲監測局部溫度，壓力/溫度導絲監測顯示采用該方法在數十秒內即可使局部達到淺低溫效果。與其他全身性淺低溫方法相比，該方法操作簡便，能快速達到目標溫度，作用于梗死心肌局部對全身狀態影響小，可監測局部溫度并根據溫度調整0.9%氯化鈉溶液輸注速度，使局部溫度控制更為精準靈活,該方法對梗死心肌面積影響的研究目前正在進行中。此外，快速淺低溫還會給意識清醒的AMI患者帶來明顯不適，包括機體顫抖、精神恐懼和抗拒等。快速使體溫達標而不延遲再灌注時間的最佳方法仍在進一步探索中。

2 淺低溫在AMI治療中的應用

再灌注治療和抗血栓治療是AMI治療的基石。冠狀動脈閉塞導致的缺血性損傷和再灌注損傷是AMI患者心肌大面積壞死的主要原因。早期迅速開通閉塞的冠狀動脈、恢復冠狀動脈血流供給的再灌注策略能使心肌梗死面積減少40%～50%，而減少再灌注損傷可使心肌梗死面積進一步減少25%[14]。大量基礎動物研究一致表明，淺低溫能夠如腦保護一樣在AMI模型動物中發揮心肌保護作用，且較低的目標體溫控制能達到更顯著的心肌保護效果[15-17]。一項對不同目標溫度下心肌梗死豬模型梗死心肌面積進行觀察的實驗研究結果顯示，常溫(38 ℃)以及在缺血即刻啟動淺低溫治療并在再灌注前30 min達到35 ℃和32 ℃的心肌梗死豬動物模型心臟磁共振成像測得梗死區域面積占比分別為45%、17%和4%；線性回歸分析進一步顯示，體溫每下降1 ℃，梗死面積約可減少6.7%[18]。早期再灌注聯合早期淺低溫可在減少心肌梗死面積方面獲益更大。一項豬心肌梗死模型2×2析因設計研究結果顯示，早期再灌注聯合早期淺低溫治療組豬心肌梗死面積最小[(16.1±19.6)%]，早期再灌注正常溫度組豬心肌梗死面積次之[(29.5±20.2)%]，而延遲再灌注淺低溫和延遲再灌注正常溫度組豬心肌梗死面積占比分別為(41.5±15.5)%和(41.1±15.0)%[19]。再灌注治療包括溶栓治療和介入治療。目前關于淺低溫下溶栓治療的研究多集中于急性腦梗死。

2.1淺低溫聯合PCI治療 PCI是實現心肌再灌注的最快方法之一。雖然基礎研究顯示淺低溫在心肌保護方面具有確切的效果，但有關淺低溫聯合PCI治療并未得出一致、肯定的結論。COOL-MI研究納入392例行PCI的AMI患者，結果顯示聯合淺低溫治療盡管是可行、安全的，但與不聯合淺低溫治療相比，僅在前壁AMI患者亞組觀察到減少30 d單光子發射計算機斷層成像術檢測心肌梗死面積方面的益處(18.2%比9.3%，P=0.05)[4]。一項納入202例PCI低溫治療患者的Pooled分析顯示，與未實施淺低溫治療患者相比，在再灌注前體核溫度<35 ℃的AMI患者心肌梗死面積減少了37%[5]。CHILL-MI研究[20]是一項納入120例擬行急診PCI的AMI患者的多中心隨機對照研究，該研究顯示與不聯合淺低溫相比，聯合應用淺低溫未能減少總體AMI患者心肌梗死面積，但亞組分析顯示其可顯著減少前壁AMI患者梗死面積達33%，并可明顯降低45 d時心力衰竭發生率。CHILL-MI研究未能總體減少心肌梗死面積可能與較低的低溫達標率(體核溫度<35 ℃患者僅占76%)、較短的低溫維持時間(再灌注后1 h)以及延遲再灌注(9 min)有關。對RAPID MI-ICE和CHILL-MI研究的合并分析顯示，淺低溫能使存在大面積梗死風險心肌和前壁心肌梗死的AMI患者更多獲益，并有助于減少心肌梗死后心力衰竭發生風險，但對梗死風險心肌面積<30%的AMI患者價值不大[6]。采用腹膜灌洗方法進行淺低溫治療的VELOCITY研究[21]顯示淺低溫未能減少梗死心肌面積，還延遲門球時間15 min，并增加術后30 d主要不良心血管事件發生率。一項納入6項隨機對照研究共計819例AMI患者的薈萃分析顯示，盡管淺低溫治療對于AMI患者是安全的，但僅能明顯減少前壁心肌梗死患者的梗死面積，并不能降低全因死亡率和再發心肌梗死發生率[22]。

臨床研究結果不一致的原因可能是目前誘導淺低溫方法不能快速達到目標溫度、延遲再灌注時間以及全身低溫導致機體腎上腺素水平升高進而增加氧耗等。另有研究顯示，在再灌注后啟動淺低溫治療并不能減少心肌梗死面積，提示早期啟動淺低溫治療并在再灌注前盡快達到目標溫度是淺低溫治療發揮心臟保護作用的關鍵[23]。

2.2淺低溫下抗血小板治療 抗血小板治療是AMI治療的重要組成部分，可有效減少PCI術后支架內血栓形成和再發心肌梗死事件，降低心血管死亡風險。患者在淺低溫下因低溫和胃腸功能降低，可能影響抗血小板藥物的療效。因此，探尋淺低溫下合理的抗血小板治療方案對AMI患者至關重要。Prüller等[24]在復蘇后PCI治療患者中評估了淺低溫治療對阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑抗血小板作用的影響，在這項前瞻性、觀察性、非隨機單中心研究中研究者將25例淺低溫治療患者與來自ATLANTIS-ACS 數據庫的77個非淺低溫匹配對照進行比較，所有患者在導管插入前接受靜脈注射阿司匹林 (150～300 mg)，并在PCI后立即通過胃管輸注氯吡格雷(600 mg)、 普拉格雷(60 mg)或替格瑞洛(180 mg)。結果表明阿司匹林治療后的血小板功能抑制作用在復蘇后第1天即顯著受損，且在第3天最顯著。P2Y12拮抗劑抑制血小板功能的療效(根據腺苷二磷酸反應判斷)同樣受損。Bjelland等[25]納入25例急性冠狀動脈綜合征合并心搏驟停的患者，同時給予淺低溫和氯吡格雷治療，氯吡格雷首劑300～600 mg負荷繼以75 mg每日1次，淺低溫目標溫度控制在33～34 ℃持續24 h，采用血管舒張刺激磷蛋白磷酸化法測定血小板功能，結果顯示，第1天和第3天血小板反應指數分別為0.77±0.09和0.57±0.16，以血小板反應指數<0.5 為有效標準，其有效率分別為0%和31%，表明淺低溫治療會使氯吡格雷的抗血小板作用顯著受損。Flierl等[26]對23例院外復蘇術后AMI患者行血管重建和淺低溫治療，患者術前經胃管給予普拉格雷60 mg負荷繼以10 mg每日1次，并在給藥前和給藥后多個時間點進行血小板反應指數檢測，結果顯示普拉格雷的有效抗血小板作用將延遲至服藥6 h后才會出現，在服藥后24 h約83%的患者達到有效血小板抑制。但ISAR-SHOCK研究[27]得出相反的結果，該研究納入145例行急診PCI的AMI合并心源性休克患者，隨機分為淺低溫組和非淺低溫組，患者術前均服用氯吡格雷或普拉格雷，并在術前用電極阻抗聚集度法測定抗血小板聚集作用，結果顯示淺低溫治療并不影響氯吡格雷或普拉格雷的抗血小板效果，對30 d死亡、心肌梗死和主要出血也無影響。Bednar等[28]納入40例接受淺低溫治療的AMI心肺復蘇術后患者，分別給予氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，結果顯示服藥后1、2和3 d，氯吡格雷組、普拉格雷組和替格瑞洛組患者高血小板反應性比例分別為77%、19%、1%，77%、17%、0%和85%、6%、0%，提示普拉格雷或替格瑞洛是采用淺低溫治療AMI患者抗血小板治療的更好選擇。

有研究報道，糖蛋白Ⅱb-Ⅲa抑制劑(glycoprotein Ⅱb-Ⅲa inhibitors,GPi)在低溫下具有更好的血小板抑制作用[29-30]。Steblovnik等[29]探討了氯吡格雷和GPi(依替巴肽)對PCI治療患者淺低溫下血小板反應性的影響，研究使用VerifyNow法和電極阻抗聚集度法進行血小板反應性的測量，結果表明依替巴肽能產生足夠的血小板抑制作用，而氯吡格雷給藥48 h內不會顯著影響血小板功能。提示淺低溫下針對氯吡格雷抗血小板作用不足可使用GPi進行替代治療。Jiménez-Brítez等[30]在71例心搏驟停接受PCI治療患者中評估了淺低溫下使用GPi(阿昔單抗)的安全性，研究中所有患者入院前或術前均接受阿司匹林和肝素治療，術后給予P2Y12受體拮抗劑(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)，其中17例接受GPi治療(GPi組)，54例未接受 GPi治療(非GPi組)。結果顯示GPi組和非GPi組血栓形成事件發生率比較差異無統計學意義，GPi組出血和嚴重出血發生率更高，提示淺低溫下患者使用GPi與出血風險增加相關。由于阿昔單抗對糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體產生不可逆的抑制作用，并且大多數出血事件在用藥后48 h內發生，因此使用可逆性抑制糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體的小分子GPi類藥物(替羅非班、依替巴肽等)可能是淺低溫下的更優選擇。

總之，相對于氯吡格雷，使用起效更快、變異性更小的P2Y12受體拮抗劑(如普拉格雷或替格瑞洛)可能是淺低溫下AMI患者抗血小板治療的更好選擇。但淺低溫下部分患者阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑抗血小板作用起效慢或不起效，因此可以考慮使用小分子GPi類藥物進行橋接。此外，GPi是最有效的抗血小板藥物，但缺乏關于淺低溫下應用安全性的臨床數據，因此建議謹慎使用以防止出血等并發癥發生。

2.3淺低溫下抗凝治療 由于血栓導致不同程度和類型的冠狀動脈阻塞是AMI的主要病理基礎，PCI操作中對血管內膜的損傷具有促血栓作用，并且心室附壁血栓是AMI的一種常見并發癥，因此抗凝治療是AMI患者不可缺少的重要治療環節。Wahby等[31]在46例心搏驟停患者中通過活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)對淺低溫下靜脈注射普通肝素[(13±4) U/(kg·h)]抗凝效果進行了評估。3個不同的溫度階段，基線、淺低溫和復溫后(±37 ℃)APTT分別為(34±12) s、(142±48) s和(56±17) s。校正年齡、性別、體質指數、肝素劑量和急性生理和慢性健康狀況Ⅱ評分因素后，三個階段APTT比較差異均有統計學意義。提示淺低溫期間，肝素需求量急劇減少，并且可能需要長時間中斷肝素給藥以允許藥物充分代謝。Fevold等[32]基于溫度和普通肝素劑量，開發了線性模型來預測APTT。使用線性模型，在≤33 ℃時普通肝素[12 U/(kg·h)]預測APTT為134 s。表明不根據溫度變化調整而使用指南推薦的肝素劑量會在患者淺低溫治療時產生過長的APTT，并且研究建議淺低溫期間將肝素藥量減少43%～54%。上述研究結果表明，淺低溫治療時患者肝素用量需求較指南推薦劑量減少，且需頻繁檢測APTT以防不良事件發生。

3 淺低溫的心臟保護機制

淺低溫在基礎和部分臨床研究中均觀察到缺血再灌注損傷保護作用，在AMI動物模型研究中可改善再灌注后的左心室功能，并減少心肌缺血后的微循環障礙和無復流現象，而這些效應并不與梗死心肌面積的減少相平行，提示淺低溫可通過多種途徑發揮心臟保護作用[33]。淺低溫在缺血再灌注不同時期通過不同機制發揮心肌保護作用。在缺血期，淺低溫主要通過降低心肌組織代謝率，減少組織耗能，增加心肌細胞腺苷三磷酸和葡萄糖儲備，使之更能耐受缺血損傷從而發揮心肌保護作用[34]。研究顯示，溫度每降低1 ℃，組織代謝率大約下降8%[35]。在再灌注期，淺低溫可能通過減少氧自由基生成、減少心肌細胞和線粒體Ca2+超載以及炎癥反應發揮心肌保護作用[34]。近年來研究發現，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/一氧化氮和AMP活化的蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白在內的信號通路可能在淺低溫預防心肌缺血再灌注損傷中發揮重要作用[17]。

4 小 結

AMI的治療目標不僅在于重建閉塞冠狀動脈血流，還應盡量減少缺血再灌注造成的心肌損傷。因此，需要探尋新的方法來減輕缺血再灌注損傷，從而進一步減少心肌梗死面積并提高患者長期生存率。淺低溫治療是減少AMI缺血再灌注損傷的新興治療方法之一。盡管淺低溫治療可以在動物實驗中成功減少AMI缺血再灌注損傷，但應用于臨床研究中的益處仍不明確。早期啟動淺低溫治療并使之盡快達到目標溫度可能是更有效發揮淺低溫治療心臟保護作用的關鍵。進一步改進淺低溫技術并探索其與再灌注治療以及抗血栓治療的優化組合將是未來AMI治療極具潛力的研究方向。