HPV檢測中的自采樣
——讓宮頸癌篩查更有效

郭 秦，郭建巍

(1.南京醫科大學基礎醫學院，南京 211166； 2.北京市第一中西醫結合醫院臨檢中心，北京 100026)

宮頸癌是一種在世界范圍內嚴重危害女性健康的惡性腫瘤，居全球女性惡性腫瘤的第2位[1]。2015年，我國宮頸癌新發病例9.89萬，死亡病例3.05萬[2]。宮頸癌篩查和早期治療可有效降低宮頸癌的發生率與病死率[2]，是預防宮頸癌的重要措施。據報道，約80%的女性會感染人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)，90%以上的感染者可通過自身免疫系統將感染的HPV清除，只有少部分女性因各種原因而無法清除HPV，引發HPV持續感染，甚至多種類型交叉感染，最終導致宮頸癌前病變甚至宮頸癌[3]。實驗室數據顯示，在絕大部分宮頸癌組織中都可以檢測到HPV DNA的存在，HPV感染被認為是宮頸癌的主要病因[3-4]。HPV感染不一定會引發宮頸癌，只有高風險型HPV的持續感染(一般需要10～20年)才會導致宮頸癌前病變和宮頸癌[5]。

Alam等[6]報道，在99.7%的宮頸癌組織中發現了HPV感染，每年確診的宮頸癌患者中有一半以上感染了高風險型HPV(HPV16和HPV18)。因此，HPV檢測在宮頸癌篩查中應受到重視，及時診斷對于消除高危型HPV的持續感染，防止向宮頸癌演變有著極其重要的意義。

1 宮頸癌篩查

全球范圍內可導致宮頸癌的HPV類型并不多，主要是HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52以及HPV58，這些類型稱之為高風險型，簡稱為高危型，高危型HPV中HPV16和HPV18型感染占HPV感染的70%以上[7]。因為高危型HPV并不多，所以針對這些HPV進行子宮頸檢查可有效篩查宮頸癌，并制定出相應的治療方案[8]。目前宮頸癌的篩查方法包括細胞學篩查和HPV檢測。巴氏涂片是宮頸癌細胞學篩查的標準方法，通過巴氏涂片染色檢查，宮頸癌的發病率和病死率均顯著下降。但巴氏涂片易受取樣方法、涂片、染色等人為因素影響，因而靈敏度低，漏診率較高[9]。改良的薄層液基細胞學檢查提高了標本質量，增加了宮頸病變細胞學檢查的準確性，但假陽性較為常見，敏感性不足，檢查結果出現非典型性鱗狀細胞異常并不能說明發生了宮頸癌前病變或宮頸癌；改良的薄層液基細胞學檢查假陰性的情況也較多，易發生漏診[10]。

HPV基因檢測發現宮頸癌和癌前病變的靈敏度遠遠高于傳統的細胞學檢查[11]，但HPV基因檢測的特異度較低，目前僅用于30歲以上女性宮頸癌細胞學檢測結果出現異常時的后續檢測，或與傳統的細胞學檢查聯合用于宮頸癌篩查[12]。單純的HPV檢測特異度低，如果檢測結果為陽性，并不代表發生了宮頸癌或癌前病變，避免對HPV相關良性疾病產生過度治療，避免增加陰道鏡轉診率及檢查費用。改良的薄層液基細胞學檢查聯合HPV檢測用于宮頸癌篩查可以顯著提高細胞學檢查的敏感性，這也是一種更加完善的篩查方法[13]。

HPV檢測是宮頸癌篩查的有效手段，美國、澳大利亞以及歐洲國家均建議在全國范圍內實施HPV檢測[14-16]。美國婦產科醫學院和美國預防服務特別工作組提供的篩查指南上，建議女性根據年齡和風險因素，每3～5年去一次當地的醫療服務站做宮頸癌篩查，篩查的方法通常是HPV檢測聯合巴氏涂片[17]。

2 宮頸癌篩查中的障礙

在發展中國家，宮頸癌的發病率和病死率均較高，而發達國家和高收入人群由于重視宮頸癌的早期篩查，宮頸癌的發病率和病死率均顯著低于發展中國家和低收入人群[18]。因此，宮頸癌的早期篩查對降低宮頸癌的發病率和病死率非常重要。

影響發展中國家宮頸癌篩查率低的因素有很多，如政府及衛生行政部門重視程度不夠，政府對醫療衛生及宮頸癌防控專項工作投入資金不足，醫務人員配備不足，醫療衛生系統基礎設施缺乏等。在某些非洲國家，由于上述原因很多人在就診時已是宮頸癌晚期，失去了最佳的治療時機。此外，女性自我健康意識薄弱、宮頸癌篩查費用昂貴等也導致大部分低收入家庭無法承擔或無法按時定期篩查。另外，由于政府對宮頸癌防控的健康教育宣傳力度不夠，醫務人員無法適時且恰當地宣傳宮頸癌篩查的益處，這也是某些國家和地區宮頸癌發病率和病死率高的一個原因。

宮頸癌篩查障礙主要分為供方障礙、需方障礙以及外部環境障礙。供方障礙包括一些國家和地區在宮頸癌篩查上投入的資金不夠，導致醫療資源配置不足[19]；一些衛生服務機構因構建宮頸癌篩查體系的時間不長，導致篩查人員的經驗不足；醫療人員數量不足導致篩查需提前預約，使篩查開展的較差；篩查樣本采樣的質量不高；操作者缺乏耐心或行為不禮貌而使患者的心情不愉悅[20-22]。

需方障礙主要是患者的自身障礙，包括：①因受教育程度低、收入不高以及家庭觀念過于傳統而造成的個體障礙。研究發現，一般受教育程度低的婦女接受宮頸癌篩查的自愿性較低[22]。②婦女對宮頸癌的病因、癥狀、發病以及治療等方面的知識有限[23-24]。③對宮頸癌篩查出陽性結果感到恐懼與焦慮，不愿意陌生人觸碰自己的生殖器，尤其是年紀偏大者[25]；④疼痛耐受性差的女性對于篩查過程中產生的疼痛有顧慮；⑤女性因在家庭中扮演重要角色而對自身健康關注度較低[26]。以上個體障礙會影響宮頸癌的篩查率。

外部環境障礙也是宮頸癌篩查的障礙之一。一些發展中國家對防癌的重視程度不足，缺乏可行性好的篩查指南，沒有良好的質量、監督、評估體系[27]；處于地理位置較偏僻、交通較為不便地區的女性，難以去醫療機構進行篩查，這些都屬于宮頸癌篩查的外部環境障礙。

宗教信仰也是影響宮頸癌篩查的一個因素[28]。在多文化和多宗教社區進行宮頸癌篩查的宣教時，宮頸癌的篩查方式要因地制宜，不應拘泥于形式，篩查方式盡可能地不與當地宗教文化相左。與此同時，對男性伴侶進行適當的健康教育也會對宮頸癌的篩查起到促進作用。

3 HPV自采樣的可能性

在HPV篩查中，臨床醫師取樣是目前臨床普遍使用的宮頸癌篩查取樣方法。在臨床取樣中，醫師首先用窺陰器暴露受檢者宮頸，然后使用專用的HPV采樣刷于宮頸口旋轉采集標本，再將取樣拭子放入加有專用細胞保存液的取樣管中，送實驗室檢測。近年來有關于HPV自采樣的報道[29]。HPV自采樣檢測是一種被大眾普遍接受的宮頸癌篩查方式。HPV自采樣采集工具包括自采樣墊、衛生棉條、各種拭子、陰道灌洗液、各類刷子等。

陰道自采樣的HPV檢測結果是否與臨床醫師子宮頸臨床取樣的檢測結果一致呢，2005年和2007年的系統審查發現：這兩種檢測方式的一致性為中度至良好(Kappa系數為0.24～0.96，總體靈敏度為0.74，特異度為0.88)[29-31]。一項針對荷蘭2 049名女性的研究顯示，自采樣涂片的HPV檢測結果與醫師的子宮頸涂片的檢測結果一致率為96.8%[32]。對232例診斷為宮頸癌前病變或癌癥的婦女進行研究發現，臨床醫師采集的樣本HPV測試與自采樣HPV測試的陽性結果的一致性較高[33]。兩種采樣方法HPV檢測結果存在差異可能與取樣部位不同，病毒含量也不同有關[34]。自采樣的采樣部位基本為陰道，因此專家建議行HPV自采樣時，應盡可能采集靠近子宮頸部位的樣本，以提高檢測的陽性率。

由于HPV自采樣檢測隱私性強，采樣地點可以自行選擇，采樣過程舒適，節省了時間，減輕了受試者的痛苦及恐懼心理，減少了就醫及交通過程中產生的費用，可提高女性，特別是未進行過HPV篩查的女性HPV檢測的積極性，擴大了宮頸癌篩查的覆蓋率，可以更好地預防宮頸癌的發生。如果HPV自采樣采用的方法得當，自采樣HPV檢測結果與醫師采樣的檢測結果具有較好的一致性。

4 HPV自采樣的優勢

4.1提高宮頸癌篩查的接受度 自采樣減輕了患者的經濟負擔，并使患者有了更強的隱私感和自主感。對來自五大洲24個國家的18 516名婦女的調查顯示，婦女更樂意接受自采樣，而不是臨床醫師采樣[35]。自采樣成本低，便利性高，與巴氏涂片相比可以減少不適，隱私性高。美國一項針對418例年齡為21～26歲的女同性戀和雙性戀(其中70%在過去的3年里做過巴氏涂片測試)的在線調查發現，一半以上的接受了巴氏涂片測試的女性愿意使用HPV自采樣[36]。與接受過巴氏涂片測試的女性相比，未接受過巴氏涂片的女性更傾向于選擇HPV自采樣[36]。自采樣可提高宮頸癌檢查的參與率[37]。自采樣消除了與就診相關的障礙，也消除了巴氏涂片測試造成的身心不適[38]。

也有少部分人對HPV自采樣檢測這種方式存疑。在倫敦，對28位年齡為21～65歲(平均年齡為50歲)的穆斯林女性的研究發現，盡管這些女性表示相信自采樣可以克服一些篩查障礙，但其認為自己沒有能力正確地進行采樣[39]。還有一些女性由于不敢傷害自己或對自采樣標本質量不信任，更愿意去醫院進行臨床醫師采樣的HPV檢測[40]。總的來說，與巴氏涂片相比，愿意參與HPV自采樣的女性比例更高。

4.2推進配合醫師隨訪 HPV自采樣除可增加女性的可接受性和依從性外，還增加了常規篩選或從未篩選的患者與醫師的接觸機會，增加了隨訪率。智利的研究顯示，124名在過去3年內沒有接受篩查但被確認為HPV感染者，有106例自采樣后HPV陽性，并進行了陰道鏡檢查[41]。在7 000名未被充分檢查的澳大利亞女性中，HPV自采樣檢測呈陽性的140例中有106例(75.7%)在6個月內進行了陰道鏡或細胞學檢查[42]；在意大利的一項研究中，自采樣結果為陽性的168例患者中，有142例(84.5%)接受了后續的宮頸癌篩查[43]。在挪威的一項研究中，在34例自采樣HPV陽性的女性中，有32例(94.1%)參加了后續篩查[44]。以上研究表明，大部分未被充分篩選的女性在自采樣HPV陽性后，會更愿意進行后續的篩查和治療。

4.3HPV自采樣可行性高 各種年齡段的女性均能通過簡單的書面指導單獨進行自采樣測試[31,45]。將自采樣本與醫師采集的樣本進行比較發現，兩種樣本高危型HPV的檢出率具有相似的敏感性和一致性。Soisson等[46]對878名阿巴拉契亞山區婦女的研究發現，775名婦女能夠使用自采樣裝置，其中99%的樣本具有足夠數量的上皮細胞用于細胞學和HPV檢測。近年來HPV自采樣參與率有所提高。對瑞典女性進行的一項研究結果表明，陰道液體自采樣對子宮頸上皮非典型增生2和3的檢測能力較傳統巴氏涂片更佳[47]。加拿大安大略省的一項研究發現，在818名未接受篩查的婦女中，愿意接受自我取樣包進行篩查的人數是愿意接受臨床醫師篩查的婦女的3.7倍，且這種方法較發送提醒函更有效[48]。荷蘭的一項研究發現，26 409例接受自采樣裝置的非住院婦女中，有89.1%進行了HPV自采樣測試[49]。

5 展 望

HPV自采樣具有精確篩查宮頸上皮內瘤變和早期宮頸癌的能力[50]，HPV自采樣可提高女性對HPV篩查的接受性和跟進檢測的意愿。未來可對自采樣HPV陽性患者的跟進檢測、治療情況、采樣包的成本以及HPV自采樣障礙克服等方面進行大量和深入的探索[51]。目前HPV自采樣障礙主要是自我取樣的信心、性行為文化影響以及醫患關系中的信任問題。因此,仍然有必要讓醫師參與保健，普及性健康教育和HPV相關知識，提高對宮頸癌篩查的認識，宣傳自采樣包使用的方便性和準確性，以有效克服HPV自采樣的參與障礙[52-53]。

許多國家已將HPV自采樣作為提高宮頸癌篩查率的一種方法并加以實施，荷蘭是第1個為婦女提供自采樣裝置行HPV檢測的國家[32，54]。澳大利亞建議每5年進行1次HPV檢查，并且可以在醫療監督下進行自我檢查[55]。丹麥[56]、瑞士[57]、英國[58]、挪威[44]等國家已經開始評估并嘗試將HPV自采樣納入國家官方宮頸癌篩查計劃。相信在未來將有更多的國家將自采樣HPV檢測列入國家宮頸癌篩查計劃。從總體趨勢看來，HPV細胞學檢測因其準確性的原因，最終僅限用于高風險HPV檢測結果陽性的女性。相信在不久的將來，HPV自采樣技術經過改進和推廣，成為HPV篩查的主流手段只是時間的問題。