絕經后高血壓患者認知功能障礙的研究進展

張盼盼，李寧蔭，韓學芳，喻曉榮，丁 虹，余 靜

(蘭州大學第二醫院心內科，蘭州 730030)

高血壓作為中老年人最常見的心血管疾病之一，其患病率越來越高。據統計，到2025年全球高血壓患病率將增加15%～20%，接近15億人[1]。而高血壓與認知功能密切相關。大量研究表明，高血壓會導致患者出現廣泛的認知功能異常，因此增加了認知功能障礙、血管性癡呆和阿爾茨海默病的患病風險[2-5]。女性生理性絕經1年后出現的血壓升高稱為絕經后高血壓，絕經后高血壓患者作為一類特殊人群，其認知功能障礙的發生率更高。絕經前雌激素對女性心血管系統具有保護作用，而絕經后雌激素水平的降低對認知功能有重要影響，故進一步加快了絕經后女性認知功能障礙的發生及發展[6]。因此，通過控制血壓水平可以預防或延遲與年齡相關的認知障礙,從而提高對絕經后女性高血壓的認識。現就絕經后高血壓患者認知功能障礙的發病機制、絕經后激素水平變化與認知功能障礙的相關性及絕經后高血壓患者認知功能障礙的治療等予以綜述。

1 絕經后高血壓患者認知功能障礙的發病機制

雖然高血壓與認知功能之間的相關性已被多次研究，但仍是一個熱點話題。作為一類特殊人群，絕經后女性伴隨絕經前后激素水平的變化，且絕經后高血壓患者認知功能障礙的發生率也隨之上升，故引起人們的廣泛關注。

絕經后高血壓患者認知功能障礙的發病機制較為復雜。①長期的高血壓會引起腦血管重構。有證據表明，血壓持續升高可能會促進大腦結構的病理改變引起腦血管重構，進而導致認知功能下降[7]。同時，高血壓會導致顱內大動脈、供應皮質下白質和深部灰質腦結構的小動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化造成腦血流量的改變，進而導致認知功能障礙[8]。②在人體腦灌注中，大腦存在自身調節作用。長期暴露于高血壓后，大腦的這種自我調節能力發生變化，需要更高的血壓水平才能保持相同的腦灌注[9]。且高血壓可通過誘導大腦小動脈內皮細胞和血管平滑肌細胞的改變導致自我調節的紊亂，從而分別降低腦血管反應性和增加腦細胞的肌源性張力。這些血管改變不僅以減少靜息腦血流量的方式改變了大腦的自身調節，而且在長期高血壓患者的低體循環血壓期或正常血壓期，大腦也更容易受到低灌注的影響[10]。高血壓引起的大腦自我調節和灌注功能的改變解釋了為什么大量中老年慢性高血壓患者和晚年血壓低患者的大腦容積減小和認知水平明顯下降。在高血壓患者中，大腦可能受到慢性輕度血流量減少的影響，反過來慢性輕度血流量減少可能導致內皮功能障礙、酸中毒、氧化應激和代謝能量需求缺乏，其進一步加劇神經元功能的損害，進而引起認知功能障礙[11]。此外，慢性輕度血流量減少能降低突觸可塑性和減少記憶形成所需的蛋白質合成，并促進神經元的磷酸化、β淀粉樣蛋白寡聚體和淀粉樣蛋白樣應用程序的上調，這與阿爾茨海默病的發病密切相關。

除上述發病機制外，高血壓導致認知功能障礙的發病機制還包括內皮功能障礙、功能性充血和氧化應激的增加、腎素-血管緊張素激活等。高血壓促進內皮功能障礙，從而破壞了微血管中的神經元、膠質和腦血流量之間的耦合。另外，高血壓引起的血管氧化應激是由活性氧酶(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)增加引起，它破壞了維持神經血管偶聯所必需的血管擴張劑和血管收縮劑的內皮依賴性表達[12]。研究表明，高血壓可直接破壞血腦屏障的完整性，血腦屏障的滲透性漏出導致血管周圍巨噬細胞表面血管緊張素受體的激活和高血壓小鼠模型中活性氧的釋放，氧化應激的增加及炎癥反應等可能會導致組織的損傷，進而引起認知功能損害[13-14]。腎素-血管緊張素的激活在認知功能障礙的發生中起重要作用，其激活促進了炎癥反應及氧化應激[15-16]。既往動物研究表明，與野生型小鼠相比，腎素-血管緊張素激活模型小鼠的認知功能下降，這與其腦表面血流量減少和氧化應激增加有關[17]。目前，與記憶有關的海馬中已檢測到血管緊張素Ⅱ的1型、2型及4型受體。因此，利用血管緊張素Ⅱ的阻斷劑——坎地沙坦阻斷1型受體和增強2型、4型受體信號可能是預防高血壓導致的認知功能障礙的主要途徑[18]。同樣，纈沙坦也能通過抗氧化應激反應改善記憶和學習功能，防止認知功能障礙的發生[19]。

目前，高血壓與認知功能障礙的相關性研究日益增多。有學者對平均年齡為72歲的353名社區居民進行5年縱向研究發現，血壓變異率的升高會導致認知功能下降[4]。一項橫斷面研究表明，與血壓正常的受試者相比，高血壓患者出現整體認知能力和零碎認知能力(執行功能、記憶功能)障礙的概率更高[20]。另一項基于社區的隊列研究表明，在認知正常的中國老年人中，認知功能障礙與血壓水平呈線性關系[21]。事實上不分年齡，高血壓患者最容易出現認知功能障礙的領域為執行功能和信息處理速度，這兩個認知過程在很大程度上依賴于額葉和皮質下腦結構的完整性。可見，高血壓從多方面影響認知功能，所以控制絕經后血壓水平的穩定成為預防或延緩認知功能的關鍵。

2 絕經后高血壓患者激素水平變化與認知功能障礙的相關性

目前，關于激素與認知功能障礙的研究較多，故其成為絕經后高血壓患者伴認知功能障礙的研究熱點。動物研究發現，雌激素對心血管系統具體保護作用[22]。在動物實驗和細胞培養中，雌激素通過促進神經元發芽、減少腦淀粉樣蛋白沉積及它們的抗炎特性發揮神經保護作用[23]。雌激素是一種抗氧化劑，其能拮抗神經微管蛋白的過度磷酸化及誘導抗炎蛋白，而神經微管蛋白的過度磷酸化是阿爾茨海默病病變的重要組成部分[24]。另有證據表明，雌二醇可以調節動物和人類的認知功能，隨著年齡的增長，血液循環中雌激素水平的下降可能導致與年齡有關的學習和記憶功能下降[25]。海馬對長期記憶的形成必不可少，其已被證明具有豐富的雌激素受體[26]。在細胞水平上，雌激素對大鼠和靈長類動物海馬神經元形態的影響已有報道[27]。以上研究表明，雌激素對正常認知功能的維持起重要作用。臨床和實驗研究表明，內源性雌激素可以防止血壓升高，這可能由于一氧化氮和前列環素1所介導的血管舒張作用增加[28]。另有研究表明，更年期血清雌二醇水平的急劇下降與某些認知障礙有關，且在其注意力和記憶領域尤為顯著[29]。此外，血清雌二醇水平的下降還增加了高血壓和高膽固醇血癥的發生風險，這是導致認知功能障礙和晚年阿爾茨海默病的獨立危險因素[30]。

除激素水平降低外,絕經后女性腎素-血管緊張素系統的激活、交感神經激活及絕經后癥狀的出現，也可能是絕經后高血壓患者發生認知功能障礙的原因。一項針對40～70歲女性的研究發現，與同齡男性相比，絕經后女性腎素-血管緊張素系統相關激素的基因表達水平升高，該系統的激活及基因水平的升高進一步加重了高血壓的波動性，從而間接影響了絕經后高血壓患者的認知功能[31]。另有研究發現，絕經后交感神經活性較絕經前稍有升高[32]。目前，針對頑固性高血壓患者可行腎交感神經射頻消融術，其主要治療目的為消融腎交感神經從而抑制交感神經活性，使血壓恢復正常水平，但其療效尚不明確，需大量高質量的隨機對照研究進一步證實。此外，絕經后女性患者由于體內激素水平的變化常會產生一系列絕經后癥狀，如出汗、情緒不佳、睡眠質量明顯下降、睡眠中斷等，這些癥狀會影響血壓的波動，進一步增加了血壓的變異率，從而加快認知功能的發展。以上絕經后高血壓患者體內激素水平的變化及其自身的絕經后癥狀進一步增加了認知功能障礙的發生風險，并為絕經后高血壓患者的認知功能障礙治療提供了方向及靶點。

3 絕經后高血壓患者認知功能障礙的治療

高血壓是認知功能障礙的主要危險因素，因此控制血壓成為延緩認知障礙發展的重要舉措，但也包括非藥物治療、雌激素替代治療等。

3.1非藥物治療 不恰當的生活方式加速了心血管疾病的發生及發展，而心血管疾病的發展進一步加重了認知功能障礙的進展，因此戒煙、控制體重、合理運動、低鹽低脂飲食等生活方式的改變顯得尤為重要。一項隨機研究發現，體重下降5%～10%可降低心血管疾病的風險[33]。美國心臟協會提出，低飽和脂肪酸及豐富的水果、蔬菜、魚、全谷類和高纖維食物飲食方式可降低心血管疾病的風險[34]。且每個高血壓患者在行藥物治療前均應接受健康宣教，突出了非藥物治療的重要性。因此，上述非藥物治療的方式須引起高度重視并付諸行動，以更好地防止心血管疾病的發生、發展，從而間接延緩高血壓對認知功能障礙的影響。

3.2降壓藥物治療 針對絕經后高血壓患者認知功能障礙治療的重點為如何更好地控制血壓水平，從而延緩認知功能障礙的進展，目前仍以常見的五大類降壓藥為主，但治療效果結論不一。一些前瞻性觀察研究表明，降壓治療可能降低老年人發生認知障礙及癡呆的風險[33-37]。具有穿透血-腦屏障的血管緊張素轉換酶抑制劑抑制海馬中血管緊張素的活性，從而防止認知功能的減退[38]。同時，血管緊張素Ⅱ的1型受體拮抗劑可以預防腦細胞損傷，減少引起神經元損傷的氧化應激反應。Fogari等[39]對使用替米沙坦和氫氯噻嗪治療與服用賴諾普利和氫氯噻嗪治療的高血壓患者進行了比較，結果顯示前者的認知功能明顯改善。一項隨機對照研究指出，與安慰劑相比，使用血管緊張素轉換酶抑制劑的代表藥物雷米普利能使認知障礙的發生率降低41%[40]。Iwanami等[41]的研究表明，依普利酮對缺血腦損傷具有保護作用，其作用機制為改善腦血流量，減少野生型小鼠的氧化應激。在一項針對高血壓患者的研究中，未接受抗高血壓藥物治療的患者其認知障礙風險增加4.3倍，而接受抗高血壓藥物治療的患者認知障礙風險僅增加1.9倍[42]。一項Meta分析顯示，雖然不同類型降壓藥物的平均血壓水平沒有明顯變化，但血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑在改善總體認知方面優于安慰劑，且較β受體阻滯劑、利尿劑和血管緊張素轉換酶抑制劑更為有效[37]。目前，高血壓合并認知功能障礙患者在選擇降壓藥物時，難以抉擇哪種藥物臨床獲益最多，因此需更多高質量的隨機對照研究提供更充足的證據，以減少認知功能障礙的發生，從而進一步降低癡呆的發病率。

3.3雌激素替代治療 絕經后高血壓患病率的上升與雌激素水平的降低密切相關[43]。且既往研究發現，雌激素對認知功能的神經元細胞存在保護作用[22-23]。因此，雌激素替代治療可作為一個重要靶點。目前，已有研究評估了雌激素替代療法對更年期婦女認知功能的影響。雖然這些研究在其試驗設計和評估中存在不一致，但均支持雌激素替代治療，特別是在維持幾種短期記憶和認知方面[44]。前額葉活動在正常認知維持中起重要作用，一項研究表明，絕經早期雌激素替代治療增加了控制認知相關的前額葉活動[45]。此外，其對65歲以下婦女語言保留力的有益影響已得到認可[46]，且雌激素替代治療可以緩解絕經后癥狀，減小血壓的變異性，保證較低且平穩的血壓水平，從而進一步減少對認知功能的損傷。

4 小 結

在最基本的語境中，認知功能是一種學習、保留和回憶信息的能力。在日常生活中，它代表了一組復雜、多維的智力，如判斷力、記憶力和思維能力。因此，在更廣泛的背景下，認知功能是包括與知識相關的所有心智能力和過程，對人們的生活、工作、學習等意義重大。隨著我國老齡化社會的到來，絕經后高血壓患病率的上升造成了廣泛的認知功能紊亂，從而進一步增加了血管性癡呆的發病率，造成更大的老年性相關疾病的社會負擔，因此延緩認知功能障礙迫在眉睫。女性高血壓患者具有性別特征的特殊機制，所以未來應從其自身特點出發，以更好地提高對絕經后高血壓的認識和管理，從而降低絕經后高血壓所致的認知功能障礙發生率。