帕金森病自主神經功能障礙的研究進展

米熱古麗·依力哈木,瑪依努爾·買買提,2※

(1.新疆醫科大學，烏魯木齊 830000； 2.新疆維吾爾自治區人民醫院神經內科，烏魯木齊 830000)

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主要表現的神經系統變性疾病，PD與中腦黑質的多巴胺生成細胞的變性、路易小體的形成以及整個神經系統和許多器官中α突觸核蛋白的異常積累有關。PD在人群中每年的發病率為(4～20)/10萬[1]。PD是危害中老年人健康和損害運動能力的常見原因，嚴重影響患者的生活質量。既往無論是臨床實踐還是指南的制訂均以運動癥狀為核心；然而，對PD研究及非運動癥狀認識的深入發現越來越多的非運動癥狀，如嗅覺減退、睡眠障礙、認知功能障礙、自主神經系統功能障礙等。長期以來PD的自主神經系統功能障礙被認為是晚期癥狀，但實際上自主神經系統功能障礙可出現在PD確診前以及在疾病的所有后續階段。近年來，國際帕金森病和運動障礙學會工作組提出了前驅PD的研究標準，其定義為運動和(或)非運動癥狀的存在，但非運動癥狀尚未實現進入經典的PD診斷[2]。現圍繞PD患者自主神經系統功能障礙的臨床表現、流行病學、病因病理機制以及臨床評價方面進行綜述。

1 心血管系統

1.1直立性低血壓 直立性低血壓即患者由仰臥變為立位時收縮壓下降≥20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓下降≥10 mmHg。PD導致的自主神經系統功能障礙類型中直立性低血壓最常見，患病率可達50%，但只有16%的PD患者有直立性低血壓癥狀，表現為頭暈、視力模糊、昏厥以及伴有暈厥的跌倒等，偶爾出現疲倦、認知功能障礙、呼吸困難、頸肩部不適(“衣架樣疼痛”)等[3-4]。直立性低血壓是多因素引起的，既往研究認為直立性低血壓可能與長期缺乏活動有關，但近年來研究表明直立性低血壓可能與α突觸核蛋白異常積累導致心臟及心臟外去甲腎上腺素能神經去神經支配、動脈壓力感受性反射功能障礙以及腎上腺周圍組織和腎上腺的病理改變等有關[3]。正常情況下，壓力感受器的傳入沖動通過腦干整合作用，介導交感神經激活并誘導動脈血管收縮以增加心排血量，導致血壓升高維持立位血壓。作為心臟交感節后神經的去甲腎上腺素能神經若去神經支配則降低心排血量，中樞和外周缺乏去甲腎上腺素則干擾血管收縮，壓力感受器的反射功能喪失導致血壓反饋調節功能失調，包括反應性血壓變化和心率調節能力；腦干通過對心臟、腔靜脈、頸動脈竇和主動脈弓的壓力感受器的連續反饋來保持這種復雜網絡的穩態，該網絡的損害可導致直立性低血壓的產生[3]。研究指出直立性低血壓可出現在運動癥狀出現前,直立性低血壓的發生與患者年齡、病程持續時間、疾病嚴重程度等有關[5]。直立性低血壓在PD患者中可能增加跌倒的風險從而導致患者預后較差。既往研究表明，PD患者中合并直立性低血壓和不合并直立性低血壓的10年生存率有20%的差異(所占比例為74%和93%)[6]。相關數據表明，“無癥狀”的直立性低血壓并不意味著“良性”，即使有些患者無直立性低血壓的主訴也需要進行篩查，因為檢查時仍發現<50%的患者血壓調節功能輕微受損[7]。故診斷PD或考慮PD前驅期的患者需要進行直立試驗、直立傾斜試驗、血漿去甲腎上腺素水平測定、動態血壓監測等對直立性低血壓進行診斷和治療，以及對直立性低血壓相關的損害腦、血管、心臟和腎等末端器官功能進行綜合評估。

1.2餐后低血壓 餐后低血壓即患者餐后收縮壓下降≥20 mmHg，老年PD患者中餐后低血壓的患病率為25%～38%。餐后低血壓最常見的臨床表現是頭暈，少數患者可表現為暈厥、跌倒，冠狀動脈事件和卒中等，并與病死率的增加有關[8]。在健康人群中，攝入正常膳食時迷走神經興奮，刺激胃腸道、胰等分泌體液因子導致腹腔血管擴張，內臟血流量明顯增加，引發其他部位血流量相對減少，在交感神經作用下增加心率、外周血管阻力、心排血量等血流動力學代償反應來維持血壓，但PD患者的自主神經系統功能障礙導致維持血壓機制不能充分有效，因此很容易誘發餐后低血壓[9]。食物也會影響血壓下降的幅度,如進食大餐比小餐血壓下降幅度大，高糖類的膳食比高脂飲食引起低血壓更明顯，其機制一方面是由于糖類的胃排空和吸收較快，內臟血流量增加更明顯，從而餐后血壓下降更突出；另一方面是富含糖類的膳食刺激胰島素分泌，造成骨骼肌和腎血管收縮的失敗[10]。餐后低血壓與疾病嚴重程度、疾病持續時間等有關[11]。餐后低血壓和直立性低血壓結合會導致更頻繁的低血壓現象，因此應重視對餐后低血壓的認識和治療。

1.3臥位高血壓 臥位高血壓即患者收縮壓≥140 mmHg(或150 mmHg)，或舒張壓≥90 mmHg。臥位高血壓是逐漸被認識的PD患者自主神經系統功能衰竭的一個特征。PD患者的臥位高血壓有損害終末靶器官功能的風險，慢性長期的臥位高血壓可能與卒中和心肌梗死相關，并增加病死率[3]。關于臥位高血壓的發病機制一方面的觀點認為臥位高血壓與心臟迷走神經的壓力反射效應的喪失有關[12]，PD患者常同時出現直立性低血壓和臥位高血壓，研究認為兩者是疾病過程的一部分，通常壓力反射功能在兩個方向上緩沖血壓變化，PD患者缺乏抵消高血壓的正常血壓緩沖機制，故導致臥位高血壓的出現；另一方面在頻繁的直立性低血壓作用下，可能會導致腎素-血管緊張素系統的慢性激活引發臥位高血壓[13]。此外，直立性低血壓和臥位高血壓在血流動力學上相反，故許多用于治療直立性低血壓的藥物可引起或加重臥位高血壓[4]。直立性低血壓和臥位高血壓之間的復雜作用可能導致腦低灌注和高灌注的反復發作，更易導致腦微血管的損傷[14]。研究發現，早期未用左旋多巴治療的PD患者中出現的直立性低血壓和臥位高血壓均與認知功能障礙和磁共振成像中出現的腦白質高信號有關[15]。因此，臨床上需要進行24 h動態血壓監測并評估直立性低血壓和臥位高血壓的共存風險，再仔細考慮給予血壓調整。

1.4心率異常 PD患者的心率異常主要以QTc間期延長、心率變異性(heart rate variability,HRV)降低等為特征。有研究發現，PD患者的 QTc間期延長與Hoehn-Yahr分期的嚴重程度顯著相關，但與疾病和治療的持續時間無關，提示QTc間期變化對判斷PD的嚴重程度有一定的臨床意義，心電圖中的QTc間期延長提示心臟交感神經功能異常[16]。HRV是指心率之間時間間隔的變化，HRV能良好表現心血管自主神經功能，HRV的參數包括頻域變量和時域變量。關于HRV參數的研究報道顯示，與對照組相比，PD組患者中介導心臟和血管舒縮的交感神經功能減退，但副交感神經功能沒有受到影響；HRV的降低不僅可以出現在疾病早期，還可以預測運動癥狀的發生[17-18]。因此，心率異常可作為一項定量評價心血管自主神經功能障礙的指標。

2 消化系統

2.1流涎 流涎是PD患者常見的癥狀，75%～88%的早期PD患者出現流涎，流涎可增加PD患者誤吸導致吸入性肺炎的風險[19]。近年來研究顯示，流涎的發生機制一方面可能與非故意張口有關，因為患者存在輕度躁動、頭部姿勢異常和構音障礙，另一方面可能是吞咽困難引起[20]。研究發現，有些早期PD患者的唾液分泌減少，口干癥狀占PD患者的20.5%，口干通常先于PD運動癥狀出現，這些PD患者的唾液腺和下頜下腺發現α突觸核蛋白病理改變。此項研究中，28%的PD患者清醒狀態下出現流涎比較明顯，而58%的PD患者以夜間流涎為主，大部分患者年齡較大、運動癥狀更嚴重、病程較長、吞咽困難評分更高以及有更嚴重的不自覺張口[21]。流涎造成患者的生活質量下降，引起社會和心理問題，因此必須關注其在PD患者中的影響。

2.2吞咽困難 大約50%的PD患者出現吞咽困難癥狀，其最常見的并發癥有慢性喉炎，急性和慢性支氣管炎以及吸入性肺炎,罕見的并發癥有重癥肺炎、肺膿腫和支氣管擴張等[22]。吞咽困難也是患者流涎的病因之一。PD患者口咽期吞咽困難的表現包括咀嚼和唇封減少、靜脈轉運延遲、蠕動減慢、瓣狀梨狀竇殘留、吞咽反射延遲和喉部運動障礙等。食管動力障礙引起吞咽困難常表現為近端食管的重復收縮、食管蠕動減退、食管下括約肌壓力降低和賁門失弛緩癥等[21]。吞咽困難的發生機制一方面可能是PD的運動癥狀涉及咀嚼肌、咽喉肌、食管等肌肉引起肌張力障礙；另一方面可能由于迷走神經背側運動核的功能失調從而影響控制吞咽和食管運動的肌肉功能[20]。吞咽障礙不僅在疾病晚期出現，輕度口咽部和食管功能癥狀在早期PD中也非常常見，標志著PD的前驅期[23]。研究發現，PD患者的吞咽困難程度與男性、年齡、病程持續時間、癡呆、抑郁和運動癥狀嚴重程度等因素有關；吞咽困難可以通過床邊篩查來評估，如吞咽試驗、吞咽過程的熒光視頻檢查、吞咽的光纖維鏡評估、測食管內壓、吞咽改良鋇餐透視檢查和咳嗽反射試驗等[19]。

2.3便秘 便秘是目前公認的PD最突出的前驅表現，是PD中最常見的胃腸道功能障礙癥狀，見于超過50%的PD患者，便秘除癥狀性便秘外，還可導致巨結腸、腸扭轉、結腸穿孔等，便秘在PD的各個階段均可出現，并隨著疾病進展而加重[14]，PD患者的腸道功能障礙有排便頻率減少和排便困難兩種形式，前者是由于結腸蠕動緩慢引起，后者是因為肛門括約肌松弛障礙和結直腸肌肉的活動不協調導致不能促進腸內容物的排空[24]。研究顯示，PD患者的結腸轉運時間為對照組的2倍[24]。研究指出運動障礙為主的PD患者迷走神經骶髓核、腸神經系統、中央副交感神經結構中α突觸核蛋白廣泛浸潤導致抑制性運動神經元喪失造成遠端平滑肌的回縮松弛功能受損，此發現可以解釋便秘癥狀的出現[21]。在健康人群，患者腸內物的運輸是由腸內的壓力波引起的，壓力波由副交感神經(上腸)、盆腔(下腸)內腸肌間神經叢(奧爾巴克神經叢)和腸黏膜下神經叢(麥斯納神經叢)受到刺激引起(5-羥色胺起促進作用，而多巴胺抑制其功能)，既往研究記錄了多巴胺能藥物引起肛門直腸上出現異常波動，表明抗PD的藥物是引起便秘的病因之一[21]。另外,便秘與疾病嚴重程度、疾病持續時間、年齡、纖維和水的攝入、缺乏運動等均有相關性。一項系統性回顧和薈萃分析發現，與沒有便秘者相比，有便秘者患PD的風險增加了2.27倍[25]。研究表明[26]，在PD患者出現運動癥狀前，結腸已經出現α突觸核蛋白病理改變，臨床上排便頻率和便秘信息相對容易采集，因此便秘可能作為一種篩查早期PD的方法。

2.4胃輕癱 胃輕癱(胃排空延遲)是PD的常見病，70%～100%的PD患者出現胃輕癱，并且在疾病的早期和晚期均有出現[1]。胃排空延遲的癥狀包括胃灼熱、惡心、嘔吐、早期飽腹感和餐后飽脹，并可導致體重減輕、營養不良和脫水等[20]。以上胃輕癱癥狀出現的原因最可能與食管和胃動力之間的不協調蠕動有關，另一方面與胃蠕動減少和胃食管反流有關[22]。胃排空延遲的病理機制是胃黏膜下神經叢的α突觸核蛋白病理改變有關，且其延伸到胃黏膜并接近胃底腺[27]。PD患者攝入放射性99Tcm標記的固體食物后使用成像儀觀察4 h，結果發現餐后2 h大約60%的胃內容物殘留和(或)餐后4 h大約10%的胃內容物未排空[27]。胃排空障礙導致左旋多巴的吸收受到干擾，使治療的可控性變差[21]。PD的胃輕癱與運動障礙的嚴重程度相關[28]。臨床上可以使用非放射性13C-辛酸鈉結合固體餐的呼吸試驗來評估胃排空。此外，磁共振成像和胃電圖可用于評估PD胃運動的情況[20]。

3 泌尿系統功能障礙

27%～39%的PD患者有泌尿系統癥狀,嚴重影響PD患者的夜間睡眠和生活質量，最常見的癥狀為尿路刺激癥狀，如尿急、尿頻、尿痛和尿失禁等，少數可表現為尿路梗阻癥狀，如排尿費力及尿潴留等。尿頻、尿急等儲存癥狀在PD早期階段常見，尿失禁通常出現在晚期PD患者[6]。既往已被證明，人體具有腦橋排尿中樞和腦橋儲存中樞，排尿神經通路是經過這兩個中樞的控制，通過體細胞和自主神經系統之間的協調作用進行調控。在尿儲存階段，源自腰脊髓的下腹神經的傳出交感神經起到放松膀胱肌肉以及維持尿道內括約肌閉合的作用，從而有助于尿液的儲存。起源于脊髓骶段的盆腔內臟神經對膀胱的傳出副交感神經具有收縮逼尿肌和促進排尿作用[9]。夜間尿、尿急、白天尿頻等儲存癥狀一方面與控制膀胱逼尿肌的自主神經受損導致其反應性增高相關(膀胱收縮力增加)，另一方面可能與基底核、前額葉扣帶回、島葉皮質和骶髓背角的α突觸核蛋白病理改變有關[9]。在正常人體內，紋狀體的多巴胺D1受體抑制排尿中樞，而多巴胺D2受體激活排尿反射，黑質致密部神經元放電激活多巴胺D1受體，抑制排尿反射，所以PD中黑質致密部的α突觸核蛋白改變導致多巴胺D1受體抑制功能喪失，從而引發逼尿肌的過度活動，因此PD中存儲問題主要是由于多巴胺不足引起的去神經抑制和膀胱逼尿肌過度活躍的結果。少數PD患者出現排尿困難、排尿不全、尿潴留等尿道梗阻癥狀，基本上與PD所致的膀胱逼尿肌收縮功能障礙、膀胱頸部纖維組織增生以及可能合并前列腺增生有關[29]。大約25%的PD患者出現過尿失禁，這些病例大多是急迫性尿失禁，少數有壓力性尿失禁，急迫性尿失禁考慮與逼尿肌收縮功能障礙有關，而壓力性尿失禁與尿道括約肌損傷有關[30]。女性中發現尿失禁的病例較多,尿失禁是儲存功能障礙嚴重程度的標志[1]。

4 性功能障礙

50%的PD患者存在性功能障礙，性功能障礙是PD中最被忽視和未被廣泛認識的方面之一，其原因是許多學者認為老年人的性欲下降是不可避免的，而另一些學者則認為面對痛苦的運動癥狀，性功能障礙是無關緊要的[30]。男性PD患者的性功能障礙通常表現為勃起功能障礙、射精困難、早泄及難以達到性高潮等，而女性通常體現為性欲降低、性欲喚起困難、高潮頻率降低和難以達到性高潮等[31]。性欲亢進一方面被認為是左旋多巴胺等藥物代謝引起的不良反應，另外有觀念認為性欲亢進是額葉受到抑制的表現，多巴胺缺乏導致前額葉皮質和紋狀體之間循環的中斷則引起性欲亢進[31]。研究發現，勃起功能障礙與骶髓背角側和(或)交感節后神經的α突觸核蛋白病理學改變以及年齡相關的睪酮缺乏有關[9]。一項回顧性分析研究顯示，勃起功能障礙的受試者發展成PD的風險是正常者的3.8倍，年輕人群的風險性更高，提示勃起功能障礙可能被認為是PD運動癥狀前期的非運動癥狀之一[31]。

5 排汗功能障礙

既往研究反映1/3～1/2的PD患者有排汗調節功能障礙[32]。PD患者的異常排汗可表現為多汗、少汗或無汗，一般上部軀體、面頸部以多汗為主，而下肢多表現為少汗。在沒有任何刺激的情況下(如身體緊張、勞累、周圍環境溫度升高和發熱等)，30%～50%的PD患者出現陣發性、大量的排汗癥狀，平常發生在夜間，伴有熱感、焦慮、疲勞等不適[31]。異常排汗有兩種機制：①中樞神經系統的節后纖維功能異常，如突觸后交感神經去神經支配引起皮膚血管舒縮反應的降低或缺失；②作為體溫調節中樞的下丘腦的α突觸核蛋白病理改變，前者見于嚴重患者,后者多見于輕微患者。研究表明，排汗功能障礙與運動障礙程度相關，2/3的多汗患者同時有嚴重的運動障礙或無法自主活動[31]。

6 體溫調節、瞳孔調節功能異常和其他癥狀

體溫調節功能障礙可表現為體溫感覺障礙、對冷熱的不耐受(如畏寒、怕熱)等。體溫經過中樞和外周自主神經介導，再通過汗腺、皮下小動脈的舒縮功能進行調節。PD患者偶爾會出現四肢冰冷現象，特別是夜間和清晨，此現象被認為可能與交感神經去神經支配后導致去甲腎上腺素變態反應引起血管收縮延長有關。PD患者的下丘腦和交感神經節的α突觸核蛋白積累導致對外界環境冷熱變化的耐受性下降，因此PD患者對冷熱不耐受[31]。PD中瞳孔調節功能異常的病例不多,通常主要表現為畏光。既往研究顯示,與健康對照組相比,PD患者的光反射收縮速度明顯下降,說明副交感神經功能障礙。 瞳孔測量法可作為早期檢測PD自主神經系統功能障礙的方法[28]。除上述癥狀外，還有許多典型癥狀，如皮脂溢、流鼻涕、腸道微生態異常、幽門螺桿菌感染、呼吸系統疾病、眼干和多種眼科疾病等。

7 小 結

PD的自主神經系統功能障礙可涉及多個系統和器官，貫穿PD全程，在PD病程發展中起重要作用，對患者的健康和生活質量帶來很多負面影響，并且增加病死率。目前正在建立和擴展PD的自主神經系統功能障礙作為PD診斷的標志物。對自主神經功能障礙的識別一方面給臨床醫師提供對疾病早期診斷和安全有效的治療方面的幫助，另一方面在整個PD病程中可能可以監測病情的發展和嚴重程度，此外，可能作為PD的早期前驅指標和危險因素。因此，臨床醫師應提高對PD患者自主神經功能癥狀的認識。