青春期多囊卵巢綜合征的診治進展

陳 歡，洛若愚

(武漢大學人民醫院婦一科，武漢 430060)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是婦科常見的內分泌疾病之一，個體表現具有多樣性，主要臨床表現為月經稀發、不孕、多毛、痤瘡、肥胖等，發病機制仍不明確。目前認為PCOS多起病于青春期，成年PCOS是青春期PCOS的延續[1-3]。趙楠楠等[4]認為PCOS是代謝性疾病，包括與其相關的肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、糖耐量受損、高血脂和代謝綜合征等代謝紊亂。PCOS患2型糖尿病、高血壓、子宮內膜癌等疾病的風險較正常人群高，因此青春期PCOS的早期發現、早期預防、早期合理干預以及遠期并發癥的預防十分重要。近年來，青春期PCOS發病率呈明顯增多趨勢，但由于診斷標準不統一，發病率有所差異，患者多因月經不規律或月經稀發而就診。有研究發現，成人PCOS的診斷指標對于青春期女性可以是一種正常的生理現象，青春期女性和成年女性生理的差異導致不能僅將成人PCOS的診斷標準作為青春期PCOS的診斷標準，否則易造成過度診斷和治療[5]。至今，對于青春期PCOS的診斷仍無統一標準，治療方式也不盡相同[6]。現將青春期PCOS的診斷和治療進展予以綜述，以期為臨床實踐提供有力的理論依據。

1 PCOS的診斷

目前常用的成人PCOS的診斷標準包括1990年美國國家衛生研究院診斷標準、2003年歐洲生殖及雄激素過多學會聯合美國雄激素過多學會制訂的鹿特丹診斷標準、2009年美國雄激素過多/PCOS協會制訂的診斷標準以及2011年我國制訂的診斷標準。對于青春期PCOS的診斷標準仍處于研究階段，尚無統一的診斷標準。有學者針對青春期PCOS提出4條診斷標準①臨床或生化雄激素增多癥；②高胰島素血癥或IR；③月經初潮2年后，出現閉經或月經過少；④超聲檢查提示卵巢多囊樣改變[2,6-7]。但目前國內外對青春期PCOS的研究仍然不足，診斷仍使用鹿特丹標準：高雄激素血癥、稀發排卵或無排卵、卵巢多囊樣改變，至少滿足2項即可診斷，但仍需排除其他引起雄激素增多的疾病。

1.1臨床表現

1.1.1月經稀發和功能失調性子宮出血(dysfunctional uterine bleeding，DUB) 以往認為青春期月經稀發或DUB是青春期女性下丘腦-垂體-卵巢軸成熟的過程，從而容易忽視青春期PCOS的發生。相關研究發現，DUB是PCOS的早期臨床表現之一[8]。目前還不能明確判斷稀發排卵或無排卵月經不調是青春期PCOS還是青春期的正常生理表現，青春期女性月經不調及稀發排卵在月經初潮的前2年很常見[6]。但不是任何程度的月經不規律都是異常現象，月經周期<19 d或>90 d才被認為是月經不調，75%的人群在月經初潮后1年的月經周期為21～45 d，95%的人群均可在初潮后5年內月經周期達到20～40 d[9]。有學者發現，初潮后2年內55%～82%的青春期女性會出現有規律性排卵的月經，若在月經初潮2年內月經周期超過90 d或2年后仍出現月經稀發，可能預示著PCOS的發生[10]。

1.1.2多毛和痤瘡 多毛和痤瘡一般為雄激素過多的表現，青春期一過性雄激素增多有利于第二性征的形成，此時也會出現暫時性的痤瘡與多毛，但在診斷單純卵巢功能異常導致的雄激素增多癥的臨床表現時需排除其他雄激素增高癥，如先天性腎上腺皮質增生癥等。李慕白等[11]研究認為，PCOS的特征是雄激素增高癥表現的持續加重，伴隨生化指標的持續升高。目前，青春期多毛采用Ferriman-Gallwey評分系統，根據評分標準對美國人群的調查顯示，8～15分為輕度多毛癥，16～24分為中度多毛癥[9]。由于毛發的多少受人種及地域的影響，亞洲人群多毛癥的評分標準至今尚未統一。

青少年痤瘡按程度分為輕、中、重度，按性質分為粉刺型和炎癥型。粉刺型痤瘡在青少年較為常見，而炎癥型痤瘡對初步入青春期的女性不常見，故炎癥型痤瘡較粉刺型痤瘡對PCOS的診斷更有意義。青少年痤瘡評分標準中，10分以上為中重度痤瘡。Rosenfield[9]認為，青春期女性必須具備持續性高雄激素表現，多毛和痤瘡的程度為中度到重度，且癥狀持續≥3年者，可高度懷疑PCOS。

1.1.3肥胖 有20%～50%的PCOS患者會出現超重或肥胖，大多為腹型肥胖伴腰臀比增加。根據世界衛生組織提出的體質指數(body mass index，BMI)標準，BMI≥25 kg/m2為肥胖。研究發現，不論是青春期PCOS患者還是成年PCOS患者，BMI均與雄激素水平呈正相關，且青春期這種現象會更明顯，因此肥胖是青春期PCOS的高危因素[12]。青春期處于生長發育的高峰階段，PCOS引起的肥胖應與青春期單純性肥胖和庫欣綜合征等代謝疾病引起的肥胖進行鑒別。

1.2輔助檢查

1.2.1B超 超聲臨床診斷PCOS具有重要意義，通過超聲能夠清楚地了解卵巢的形態、大小及內部結構等，在此基礎上結合性激素水平測定，有利于PCOS的診斷[13]。PCOS患者的卵泡不能發育成熟形成優勢卵泡，導致大量竇卵泡聚集在卵巢內，卵巢呈現多囊樣改變，卵巢體積增大，故引起無排卵性月經改變。目前，成人PCOS鹿特丹診斷的超聲標準是一側或雙側卵巢中直徑<9 mm的卵泡≥12個和(或)卵巢體積≥10 mL。此外，有研究表明，PCOS患者經陰道B超的卵巢聲像圖表現為雙側卵巢體積增大，卵巢被膜增厚、回聲增強，卵巢髓質血供增強，卵巢間質部血流減少，卵巢內可見多個大小不等的小卵泡，在卵巢包膜下成車輪狀排列，最大卵泡直徑<9 mm，卵泡數目>10個[14]。經陰道B超不受腹腔內腸氣和腹部脂肪的干擾影響，分辨率更高。

青春期多卵泡性卵巢也可導致月經不調，容易與PCOS的多卵泡卵巢相混淆。多卵泡性卵巢是指雙側卵巢中存在大量中等大小的卵泡，導致卵巢局部雌激素增高，卵巢排卵障礙。倪暾和農媛冰[15]比較PCOS與多卵泡綜合征患者經陰道B超聲像圖的改變發現，PCOS患者卵巢間質面積及其占卵巢總面積的百分比較高，此外結合性激素的改變更有利于兩者的鑒別診斷。目前尚無診斷青春期PCOS的標準。Rackow等[16]認為，經腹B超所顯示的卵巢形態學可能與卵巢功能代謝紊亂有一定的聯系，但并未說明確切關系。研究認為，卵巢體積>12.0 cm是卵巢體積增大，而卵巢卵泡數量不作為診斷青春期PCOS的標準。健康女性月經周期正常，不伴高雄激素血癥，僅卵巢多囊樣改變不應診斷為PCOS。經陰道B超比經腹B超的準確率更高，但大多數青春期女性無性生活史，故采用經腹B超，此外，青春期女性體重增長較快導致的肥胖也會影響超聲檢查結果[6]。有研究認為，具備持續性高雄激素血癥、長期無排卵以及卵巢呈多囊樣改變3項者即可診斷為青春期PCOS，僅有持續性高雄激素血癥和長期無排卵2項者疑診為PCOS，可見卵巢多囊樣改變并不是診斷青春期PCOS的必要條件。

1.2.2雄激素血清學檢查 鄧靄靜[17]肯定了雄激素增多在診斷青春期PCOS中的重要地位，同時強調代謝異常在PCOS診斷中的作用。Merino等[18]認為，青春期PCOS的診斷應基于臨床和生化高雄激素表現以及月經周期多于45 d兩個條件。Witchel等[19]也認為，青春期PCOS的嚴格診斷標準應包括高雄激素血癥和月經初潮后月經不規律至少2年[19]。以上學者均肯定了雄激素對于PCOS的重要意義。高雄激素血癥是PCOS的重要特征之一，但并不是所有PCOS患者均存在雄激素增高癥，女性體內的雄激素主要包括卵巢產生的雄烯二酮和總睪酮(total testosterone，TT)以及由腎上腺分泌的脫氫表雄酮(dehydroepiandrostenedione,DHEA)和硫酸DHEA(dehydroepinandosterone-sulfate,DHEA-S)，PCOS患者除卵巢和腎上腺分泌雄激素外，還包括外周雄激素轉換異常。研究表明，游離睪酮(free testosterone，FT)和雄烯二酮對PCOS的診斷以及多毛、痤瘡、肥胖等臨床癥狀的出現具有重要價值[20]。各雄激素對PCOS的診斷價值不一，FT是起主要生物活性作用的物質，并受性激素結合蛋白(sex-hormone binding globulin，SHBG)的影響。有學者提出了游離睪酮指數(free testosterone index，FAI)對PCOS的診斷價值，FAI=FT/SHBG，研究表明，各雄激素對PCOS的診斷符合率分別為30.7%(TT)、21.2%(FT)、74.3%(FAI)，FAI的診斷率明顯高于TT及FT。此外，FAI與多毛、痤瘡等臨床高雄激素及生化高雄激素血癥符合率更高，FAI可作為診斷PCOS的指標之一。但對青春期PCOS患者的FAI研究甚少，且受青春期生理因素的干擾診斷更困難，有待進一步研究[21]。

1.2.3抗苗勒管激素(anti-müllerian hormone，AMH) AMH是由小竇狀卵泡及竇前卵泡的顆粒細胞產生，與卵巢中竇卵泡數量有明顯相關性。鹿特丹PCOS診斷標準主要依據B超監測基礎竇卵泡的數量，2～9 mm的卵泡數>12個，超聲下竇狀卵泡數量受卵巢周期性的影響，AMH可以反映基礎竇卵泡的數量且不受卵巢周期的影響。研究表明，AMH在以后PCOS的診斷中可能成為診斷的“金標準”之一[22]。PCOS患者血清AMH水平較正常女性明顯偏高，機制尚不明確，可能與高雄激素、IR、黃體生成素有關，具體相關性需要進一步研究。AMH結合其他臨床特征可提高對PCOS的診斷價值，目前AMH的檢測方法各不相同，且AMH在不同年齡段的標準值存在差異，故AMH診斷PCOS的臨界值并未確定，仍有待進一步研究。AMH在人體內的變化趨勢是出生到青春期逐漸增高，青春期達到高峰，以后隨年齡增長逐漸降低，因此AMH作為診斷PCOS標準的確定將成為研究的重點[22]。

1.2.4前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA) PSA為一種糖蛋白，多用于男性前列腺疾病的診斷，與雄激素代謝密切相關。隨著微量測量技術的進步，研究發現PSA是一種普遍存在的酶，在女性子宮內膜、卵巢、乳腺、腎臟及肺腫瘤組織中都有所表達，在乳汁及羊水中也可檢測到，這些組織器官均含有類固醇激素的受體，進一步的研究也發現并證實了PSA的產生依賴于雄激素[23]。Vural等[24]通過對43名正常女性和43例PCOS患者進行各生化指標的檢測及對PSA與各種激素、生化指標、人體測量指標間相關性進行分析評估發現，PCOS患者的平均BMI、腰臀比、Ferriman-Gallwey評分、黃體激素/卵泡刺激素、IR、三酰甘油和極低密度脂蛋白水平、TT和DHEA-S均顯著升高，而PCOS患者血清PSA水平較正常人顯著升高，推測PSA與血清雄激素等呈正相關，而與SHBG呈負相關，通過分析各生化指標與PSA關系發現，PCOS發生的高雄激素血癥可能與PSA相關。與Bahceci等[25]的相關研究結論相同，但PSA與PCOS的因果關系至今仍未闡明。由于PSA的檢測方法不統一，且受種族、地域的影響，故難以達成統一標準。中國育齡期女性診斷PCOS的PSA臨界值為12.95 ng/L，而游離PSA的臨界值為2.43 ng/L，靈敏度分別為76%、77%，特異度分別為77%、65%[26]。Bili等[27]研究也發現，卵巢的形態和體積改變結合游離PSA對提高PCOS的診斷具有重要意義。但是仍缺乏青春期PCOS患者的PSA研究數據。

1.2.5IR與糖耐量 PCOS為內分泌疾病，基于IR代謝功能紊亂產生的危害遠大于生殖軸危害。因IR導致的遠期并發癥(冠心病、高血壓、糖尿病等)危害頗多且可危及生命，早期發現和早期治療十分重要[28]。有1/3～2/3的PCOS患者伴IR，青春期生長激素的增多會降低外周組織對胰島素的敏感性，且青春期體重的過度增長也會降低胰島素的敏感性，尤其是腹型肥胖，故可出現暫時性的IR，但不伴糖耐量異常。陳曉莉等[29]研究發現，18～30歲的PCOS患者的空腹血糖多數為正常，但口服75 g葡萄糖耐量試驗卻有將近20.5%的患者存在糖耐量減低，表明青春期PCOS患者較同齡健康女性高胰島素血癥發生率高約27%。Chen等[30]研究表明，在青春期PCOS患者中存在糖耐量減低及非胰島素依賴型糖尿病的患病率明顯高于正常人群。IR與肥胖在青春期PCOS患者中很常見，但無必然聯系，故不作為PCOS的診斷標準[9]。

1.3疑診與高危篩查 Witchel等[5]認為肥胖、IR、高胰島素血癥的青少年伴有高雄激素血癥的常見表現，但并不足以作為診斷青春期PCOS的依據。我國制訂的PCOS疑診標準為不規則子宮出血、月經稀發或閉經。疑診人群需嚴密隨訪，及時發現并給予干預措施，阻止病情進展[2]。此外，疑診患者需進行以下高危因素的篩查①家族史(糖尿病、高血壓、肥胖等代謝綜合征，PCOS)。②存在胎兒宮內生長受限、出生后生長過快或出生體重過高。③青春期前肥胖或超重，尤其是腹型肥胖。④月經初潮年齡過早。⑤持續無排卵性月經異常。⑥持續臨床或生化高雄激素表現。⑦腎上腺皮質功能初現提前。⑧代謝綜合征。⑨不同疾病情況下的IR或高胰島素血癥或1型糖尿病[10,31-32]。

2 治 療

2.1生活方式調整 青春期PCOS的一線治療方法是調整生活方式，有關研究表明，減輕體重是治療青春期肥胖型PCOS最安全有效的方法之一，可見生活方式的干預不容忽視[33]。合理飲食對控制體重有明顯意義，建議低脂飲食；此外，適量運動也是重要的方法，通過運動可減輕體重有利于改善IR，但青春期是身體生長發育的重要階段，應合理減重，保證生長發育的需要[32]。具體何種運動更有利于PCOS患者癥狀的改善并無過多研究，僅有相關研究表明，瑜伽對改善PCOS癥狀有益[34-35]。

2.2藥物治療 Wong等[36]一項將16例青少年PCOS肥胖患者分為低糖飲食組和低脂飲食組進行的飲食調查研究發現，低脂飲食比低糖飲食能更好地控制體重，差異有統計學意義，但兩組飲食方法對血清睪酮并無明顯影響，說明肥胖型PCOS患者僅靠控制體重是不行的，還需要其他的治療方法輔助治療。另有研究表明，減輕體重和生活方式的調整仍作為青春期PCOS治療的一線方案，對于二甲雙胍聯合藥物治療可明顯改善患者臨床癥狀，可作為補充治療，但對于疑診者不建議使用藥物治療，以免造成性早熟[37]。Lanzo等[38]認為，藥物治療可有效糾正患者的代謝紊亂、改善臨床癥狀并提高生活質量，對遠期身體健康有益。Witchel等[5]認為，高胰島素血癥、IR、肥胖對于青春期合并高雄激素者很常見，但并不能作為診斷PCOS的依據，在適當情況下，可給予藥物干預改善臨床癥狀。藥物治療主要包括口服避孕藥、 孕激素、雌孕激素周期療法，胰島素增敏劑(如二甲雙胍)，抗雄治療以及中藥治療，根據不同情況制訂個體化治療方案，可單獨或聯合用藥[39]。有研究表明，二甲雙胍聯合口服避孕是治療肥胖型青春期PCOS的最佳治療方法，改變生活方式、控制體重有利于降低IR[40-42]。

3 小 結

PCOS患者的個體差異性以及尚無統一的青春期PCOS診斷標準，使青春期PCOS的診斷較困難，目前使用的鹿特丹診斷標準過于寬泛，容易導致過度診斷[43]。因此需要高度重視疑診PCOS的患者，如符合持續2年無排卵性的月經不調、持續生化高雄激素表現、持續中重度的臨床高雄激素表現(如多毛、痤瘡)，應高度懷疑PCOS[8]。對疑診患者可首先進行生活方式的調整，并定期監測，必要時結合口服避孕藥、孕激素、二甲雙胍及中藥等單獨或聯合用藥[44]。對于有高胰島素血癥、IR、肥胖等癥狀，但無雄激素增多的臨床或生化表現者仍可適當采用藥物干預，改善臨床癥狀，提高生活質量。區分正常青春期和青春期PCOS的生理過程對于制定青春期PCOS的合理治療方法至關重要，將成為今后研究的重點。